[发明专利]盐酸胍法辛缓释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域关于药物制剂技术，特别是涉及一种盐酸胍法辛缓释制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸胍法辛属于抗高血压药物，用于治疗中度至重度高血压。化学名称为N-脒基-2-（2,6-二氯苯基）乙酰胺单盐酸盐，其分子式为：C₉H₉Cl₂ N₃O·HCl，分子量为282.55，结构式为：

盐酸胍法辛为白色至类白色结晶粉末，难溶于水和乙醇，在甲醇中有相对较高的溶解度（>30mg/mg）。

盐酸胍法辛是选择性α₂-肾上腺素受体增效剂，最早用于治疗中度至重度高血压，以口服给药的片剂给药，在美国的商品名为Tenex，规格为1mg或2mg。

由于盐酸胍法辛该药物具有很强的中枢作用，且该药物血浆蛋白结合率高，普通剂型释放速率过快使得血药浓度峰值偏高，诱发其副作用，如倦睡、头晕、入睡困难、恶心、呕吐、健忘等。

2009年SHIRE公司首次在FDA获得了盐酸胍法辛缓释制剂的批准，由于缓释剂型能有效减少血药峰值浓度，延长药物作用时间，可用于新的适应症—注意力缺陷多动障碍（Attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）的治疗，疗效显著，对那些同时患有ADHD和行为障碍的儿童尤其有用，并有相关的美国专利保护该盐酸胍法辛缓释用药的治疗方法。盐酸胍法辛在不同pH的溶液中溶解度明显不同，具有显著的pH依赖性，在酸中溶解度较好，随着pH的升高，溶解度显著降低。因此，普通制备方法所得到的缓释制剂之间常常存在如下问题：批间差异大、释放度稳定性差、体内生物利用度等药物动力学参数不理想。

发明内容

本发明的目的是针对盐酸胍法辛缓释制剂传统制备方法存在的缺陷，提供一种以盐酸胍法辛为主药的缓释制剂及其制备方法。利用本发明技术方案制备的盐酸胍法辛缓释制剂毒副作用少，便于患者长期治疗，并改善了用药的依从性。服用本发明技术方案制备的盐酸胍法辛缓释片，每日服用一次即可保证24小时体内有效药物浓度，并能减少普通制剂所带来的血药浓度峰值偏高引起的中枢神经副反应。本发明同时采用了新处方和新工艺制备盐酸胍法辛缓释制剂，显著降低了制剂批间差异和提高样品的稳定性。

为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为：

本发明提供一种盐酸胍法辛缓释制剂，以重量份表示，所述盐酸胍法辛缓释制剂组成中含有盐酸胍法辛0.2～4份，填充剂10～60份和缓释材料10～50份。

根据上述的盐酸胍法辛缓释制剂，所述盐酸胍法辛缓释制剂组成中还含有pH敏感材料1～40份。

根据上述的盐酸胍法辛缓释制剂，所述盐酸胍法辛缓释制剂组成中含有盐酸胍法辛0.4～3份，填充剂25～45份，缓释材料15～45份和pH敏感材料10～30份。

根据上述的盐酸胍法辛缓释制剂，所述盐酸胍法辛缓释制剂组成中还含有pH敏感材料1～40份，助流剂0.1～1份，润滑剂0.1～1份和粘合剂0.1～10份。

根据上述的盐酸胍法辛缓释制剂，所述盐酸胍法辛缓释制剂由原料盐酸胍法辛0.4～3份，填充剂25～45份，缓释材料15～45份，pH敏感材料10～30份，助流剂0.1～1份，润滑剂0.1～1份和粘合剂0.1～10份组成。

根据上述的盐酸胍法辛缓释制剂，所述填充剂为蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、海藻多糖、枸橼酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸和壳聚糖中的任一种或一种以上；

所述缓释材料为乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、棕榈酸和壳聚糖中的任一种或者一种以上；

所述pH敏感材料为聚丙烯酸树酯、羟乙基纤维素醋酸纤维素酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸乙烯酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、虫胶和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的任一种或者一种以上；

所述助流剂为硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油和微粉硅胶中的任一种或一种以上；

所述润滑剂为滑石粉、氢化植物油、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁和硬脂醇中的任一种或一种以上；

所述粘合剂为水、无水乙醇、水和乙醇混合溶液、羟丙基甲基纤维素溶液、羟丙基纤维素溶液、聚维酮溶液和羧甲基纤维素钠溶液中的任一种或者一种以上。