[发明专利]一种高收率的双醋瑞因合成方法

说明书

发明领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种高收率的双醋瑞因合成方法。

发明背景

双醋瑞因是由瑞士赞贝臣制药有限公司(TRB CHEMEDICA)研究开发的骨关节炎IL-1的抑制剂，用于治疗退行性关节疾病(骨关节炎及相关疾病)。

双醋瑞因的合成制备研究已有二十多年的历史，其制备方法主要有化学全合成法和化学半合成法两种。其中全化学合成路线主要有两条，一是以3-硝基邻苯二甲酸酐为起始原料，与间甲酚进行傅克反应，再经还原、环合和重氮化合成中间体大黄酚，将大黄酚乙酰化和氧化得到双醋瑞因(示1)；二是以胡桃醌和6-甲氧基-4-甲基-2H-吡喃-2-酮或异戊二烯三甲基硅醚为原料经多步反应制得大黄酚，进而乙酰化、氧化得到双醋瑞因。这两种方法均存在原料价格昂贵，生产工序繁琐，生产周期长，以及所用试剂毒性较大等问题，因此不适用于工业化大规模生产。

示1双醋瑞因的全合成方法

双醋瑞因的半化学合成法近年来研究较多。该方法是以天然植物中提取的蒽醌类化合物，如芦荟苷、芦荟大黄素、大黄酚等为起始原料，再经过一系列化学反应得到目标产物。例如，以芦荟苷为起始原料，先用乙酸酐将芦荟苷酰化得七乙酰化芦荟苷，再用铬试剂将七乙酰化芦荟苷氧化成二乙酰大黄酸。或者采用铬试剂将芦荟大黄素氧化得到大黄醛，然后用乙酸酐将其酰化为二乙酰大黄醛，再将二乙酰大黄醛氧化为二乙酰大黄酸(示2)。该类方法均使用了毒性较大的铬试剂，易造成环境污染和产品中的铬残留。此外，所得产品中常常含有多种芦荟大黄素的衍生物，其中一些副产物具有基因毒性，需要经过多步的分离纯化。另一种制备方法是以大黄酸为起始原料，在乙酸钠或三氟甲磺酸盐的作用下，用乙酸酐为酰化剂，将其乙酰化得到二乙酰大黄酸。该方法虽然工艺简单，步骤少，但需要用到大量的乙酸钠或价格较高的三氟甲磺酸锌，生产成本高，且产品质量不稳定。

因此，研究建立大黄酸二乙酰化半合成制备双醋瑞因的新方法尤为重要。

示2从芦荟大黄素作为起始原料制备双醋瑞因的方法

发明内容

本研究选择以国产高纯度大黄酸为起始原料，以商品化的醋酐为溶剂和酰化剂，在催化量的无水氯化锌存在下，在85～90℃保温反应至终点，降温、过滤、真空干燥得到双醋瑞因粗品(示3)；采用NMP和MEK混合溶剂对粗品进行重结晶精制，得高纯度的双醋瑞因。该产品可以满足化学药物原料药的要求。

示3从大黄酸作为起始原料制备双醋瑞因的方法

本发明所建立的制备工艺原料易得，操作简便，只需催化量的氯化锌作催化剂即可完成一步酰化反应，生产周期短，生产成本低；反应溶剂和催化剂均可回收利用，在有效降低生产成本的同时，可实现环保。此外，该方法所得产品收率和纯度均较高，产品中无铬残留，后处理过程简单，易于操作，适于工业化生产，是一种具有良好应用前景的双醋瑞因制备方法。

附图说明

图1双醋瑞因的红外吸收光谱。

图2双醋瑞因的高分辨质谱图(ESI-MS，正离子模式)。

图3双醋瑞因的化学结构式及其碳原子编号。

具体实施方式

下面以实施例和试验例的方式对本发明做进一步的说明。

为方便起见，将实施1-9所用原料及主要设备和仪器列表如下：

表1实施1-9主要原料汇总表

表2实施1-9主要设备和仪器汇总表

实施例1-9按以下方法完成实施例1-9的制备。

准确称取大黄酸100.0～120.0g，无水氯化锌2.0～2.4g，醋酐1700～1860g依次加入带有机械搅拌、温度计、冷凝管的3000mL的反应瓶中，在不断搅拌下升温至85～90℃，升温过程大约需要30min，在85～90℃保温反应约6h。反应完毕，将反应液温度降至25～30℃，抽滤至干。滤饼在75～80℃(0.09Mpa)真空干燥约15h，得到双醋瑞因粗品，测定含量和收率。

实施例1-9实际投料、含量和收率如表3所示。

表3实施例1-9投料、含量、收率汇总表

实施例10双醋瑞因的精制试验

为得到纯度更好的双醋瑞因，对实施1得到的样品按以下方法进行一次和二次精制。

一次精制

表4一次精制投料量及配比

试验方法及结果：