[发明专利]头孢西丁酯化前体药物化合物及口服制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一类以第二代头孢菌素类抗菌素头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物及其成盐化合物以及其口服制剂，属于药物化合物领域。

背景技术

头孢西丁钠为第二代半合成头孢菌素（属头霉素类抗生素），由美国默沙东公司研制开发，1974年上市，随后在世界20多个国家上市，1992年注射剂在中国上市，2002年原料药在中国上市。在美国上市的注射用头孢西丁钠商品名为“MEFXOIN^?”（或称“美福仙^?”），FDA批准的规格为1.0、2.0g。临床上主要用于敏感菌（如：金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌属、摩氏摩根氏菌、普罗威登斯菌属、消化链球菌属、拟杆菌属等）引起的腹膜炎和其它腹腔内、盆腔内、妇科感染，败血症，心内膜炎，尿路感染(包括淋病)，呼吸道感染，骨关节感染，皮肤软组织感染。本品为粉针剂，可静注或静脉滴注或肌注。头孢西丁钠对厌氧菌、尤其是脆弱类杆菌的作用较其它头孢菌素类强。由于头孢西丁对厌氧菌有高效抗菌作用，还保留了对需氧菌的极强抗菌活性，这一对需氧菌和厌氧菌均有较强活性的广谱抗菌药在临床治疗厌氧菌感染或混合感染中，将可能成为有前途并作为替代目前联合用药的一种选择。因此，临床上可有效地治疗敏感菌引起的腹膜炎和其它腹腔内、盆腔内、妇科感染，败血症，心内膜炎，尿路感染(包括淋病)，呼吸道感染，骨关节感染，皮肤软组织感染，总有效率为74%。

头孢西丁钠是一种头孢霉素衍生物，与头孢菌素不同之处在于其β-内酰胺环7号位上含有一个甲氧基。这种结构上的差异使头孢西丁在耐受革兰阴性菌所产生的β-内酰胺酶的降解作用方面与现有的头孢菌素衍生物不同。细菌产β-内酰胺酶是其耐药的主要机制，而由质粒介导的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)是对新一代β-内酰胺类抗生素耐药的主要原因。实验显示头孢西丁钠对产ESBLs细菌的敏感率为94.88％，是对付产ESBLs细菌的最有效的药物之一。由于头孢西丁钠卓越的耐酶能力和短时强大的杀菌能力，使其在产酶菌菌株感染及难治性、复杂性细菌感染中表现出极佳的治疗效果。

头孢西丁钠是半合成头霉素类抗生素，由于抑制了细菌细胞壁合成而杀灭细菌，其结构与头孢替坦和头孢美唑一样，在7位C原子上具有一反式甲氧基，从而增强了对产β‐内酰胺酶细菌酶解的抵抗性。头孢西丁对许多G-和G+需氧及厌氧菌都有抗菌活性，临床疗效高，毒副作用低，过敏反应极少，是较理想的抗感染药物，可广泛用于临床各种感染性疾病的防治。

本品吸收迅速，血药浓度高，组织渗透性好。各脏器及体液（如，尿、胆汁、痰液、腹水）中均有较高药物浓度，从而大大提高了杀菌力。本品不代谢，主要经肾从尿液中以原形排泄。血药浓度和药物消除半衰期则随肾功能损伤程度而明显增大。

在多种动物体内进行的头孢西丁钠急性毒性试验、特殊毒性等试验表明，只有当其用量超过人用剂量时，如给大鼠和小鼠注射约为人用最大剂量的1-7和1.5倍时，才观察到胎儿体重略有下降，但未见致畸性或胎儿毒性。未见其它严重的不良反应报道。此外，安全性试验结果表明，头孢西丁钠静脉和肌肉注射给药，不会引起血管变性和肌肉坏死等刺激反应，亦不会引起豚鼠的变态反应，也未见凝集和溶血现象。因此，本品在毒理学方面表现出了良好的安全性。具有广谱、高效、耐酶、低毒等特点，是临床上广泛应用的抗感染口服药物。

目前作为临床治疗效果较好的头孢类化合物，在已有结构中只有注射用头孢西丁钠，未见其它结构的报道。作为粉针剂，只可静注或静脉滴注或肌注，但其最大的缺点在于给药时的局部疼痛，给病人生理及精神上造成极大的痛苦，且均需到专业机构才能进行，静脉滴注占时间也较长，无法满足不同人群的需求。扩展头孢西丁类化合物结构，以扩展其用途成了急需要解决的问题。

发明内容

本发明旨在克服注射用头孢西丁钠用法单一，使用不方便，无法满足不同人群需求的缺陷，提供一种头孢西丁酯化前体药物化合物及其成盐化合物以及口服制剂。该药物化合物可作为口服制剂使用，从而减少了病人因注射用药时的痛苦，扩展了用途，使用药更安全。

本发明是通过实施如下的技术方案来实现本发明目的：

本发明的特征在于：以下列结构式（Ⅲ）表示的以头孢西丁为有效成分的酯化前体药物化合物：

（Ⅲ） 

化学名为：（6R,7S)-3-（氨基甲酰氧甲基）-7-甲氧基-8-氧代-7-[2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-5-硫杂-1-杂氮双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-1-[[(环己基氧基)羰基]氧基]乙酯。