[发明专利]头孢地尼三元复合物及其用于制备头孢地尼的方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种头孢菌素类药物的中间体化合物及其用于制备头孢菌素类药物的方法，具体是指头孢地尼三元复合物及其用于制备头孢地尼的方法。

背景技术

头孢地尼是第三代头孢菌素类口服广谱抗菌药，临床上广泛用于治疗各种敏感致病菌引起的感染性疾病，化学名称为7-（Z）-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基亚氨基乙酰基氨基]-3-头孢-4-烯酸，结构如式Ⅰ所示：

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目前工业化生产中头孢地尼的合成路线主要有两种，一种是采用三苯甲基保护的头孢地尼侧链酸，即(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸(2-巯基苯并噻唑)酯（BAEM）与7-氨基-3-乙烯基头孢烯酸（7-AVCA）进行缩合，缩合产物直接在酸性条件下进行水解，析晶，制备得到头孢地尼。反应流程如下：

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另一种是采用乙酰基保护的头孢地尼侧链酸，即(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯（CAEM）与7-AVCA进行缩合，缩合产物直接在碱性条件下进行水解，析晶，得到头孢地尼。反应流程如下：

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这两种制备方法得到的头孢地尼含量较低，往往达不到药用标准，需二次精制才能用于制剂的生产，由于精制会导致产品收率的大幅降低，因此上述两种制备方法的生产成本较高，所产生的经济效益较低。

中国专利CN1628118公开了一种头孢地尼中间体、该中间体的制备方法，以及该中间体用于制备头孢地尼的方法。所述头孢地尼中间体为三苯甲基头孢地尼·A·n DMAC，其中，A是硫酸或甲磺酸，n=2或3，DMAC是N，N-二甲基乙酰胺。该中间体是由三苯甲基保护的头孢地尼侧链酸活性酯与7-AVCA在N,N-二甲基乙酰胺中缩合后，加入硫酸或甲磺酸和适当反溶剂得到的，得到的中间体在一定条件下脱除保护基得到头孢地尼。本发明技术人员根据该专利所述方法制备得到的头孢地尼的含量在90%左右，需二次精制才能符合中国药典（2010版）头孢地尼含量不得少于94.0%的要求。

中国专利 CN1512996公开了一种头孢地尼结晶酸盐及其用于制备头孢地尼的方法。所述结晶酸盐为头孢地尼硫酸盐或头孢地尼甲磺酸盐，由三苯甲基头孢地尼·对甲苯磺酸·2 DMAC为原料，在溶剂中与甲酸-硫酸混合物或甲酸-甲磺酸混合物反应得到。该结晶酸盐在溶剂中与碱反应即可得到头孢地尼。

WO2004/056835 中公开了三苯甲基头孢地尼经过磷酸处理，得到头孢地尼的磷酸复合物，精制后得到头孢地尼的方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题之一是提供一种头孢地尼三元复合物（Ⅱ）及其制备方法，其中x = 0.5~1，y = 0.5~1.5，

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本发明所要解决的技术问题之二是提供由头孢地尼三元复合物（Ⅱ）出发，制备高纯度头孢地尼（Ⅰ）的方法，

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 因此，本发明一方面提供了一种式Ⅱ所示的头孢地尼三元复合物：

 

其中，x = 0.5~1，y = 0.5~1.5，优选x = 1，y = 1。

本发明一方面还提供了一种头孢地尼三元复合物（Ⅱ）的制备方法，使用三苯甲基头孢地尼甲磺酸DMAc复合物（Ⅴ）为原料，在有机溶剂中，先与磷酸反应、再与硫酸反应，或直接与磷酸、硫酸的混合物反应，或直接与甲酸、硫酸的混合物反应，或直接与乙酸、硫酸的混合物反应得到，

 

     其中，Ph是苯基，DMAc是N,N-二甲基乙酰胺，n = 2~3。

上述头孢地尼三元复合物（Ⅱ）的制备方法，所述有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷，优选乙腈。

所述三苯甲基头孢地尼甲磺酸DMAc复合物（Ⅴ）与有机溶剂的重量体积比为1：5~15。

所述硫酸的质量浓度为90~100%。

所述三苯甲基头孢地尼甲磺酸DMAc复合物（Ⅴ）与硫酸的重量比为1：0.2~0.5。

所述磷酸的质量浓度为70~90%。

所述三苯甲基头孢地尼甲磺酸DMAc复合物（Ⅴ）与磷酸的重量比为1：0.5~1。

所述甲酸或乙酸的质量浓度为80~100%。

所述三苯甲基头孢地尼甲磺酸DMAc复合物（Ⅴ）与甲酸或乙酸的重量比为1：0.5~1.5。