[发明专利]克里唑蒂尼中间体(1S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及克里唑蒂尼中间体(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法。 

背景技术

克里唑蒂尼(Crizotinib)是由辉瑞制药研制的一种口服酪氨酸激酶受体抑制剂。该药用于治疗表达异常的间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者。其结构式如下： 

在克里唑蒂尼的合成步骤中，中间体(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇的不对称合成是合成目标化合物的关键。目前已有专利申请文献(WO2006021881，WO2007066187，WO200903604)公开了克里唑蒂尼及关键中间体(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇，上述已公开的专利申请文件主要是通过酯酶催化水解的方法合成关键中间体(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇，见下图，以取代苯乙酮为原料经还原、乙酰化两步得到化合物1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯，1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯再通过酶催化的方法得到(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯和(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇的混合物；(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇甲磺酰化得到(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基甲磺酸酯，再经乙酸钾/DMF作用发生构型翻转得到(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯；最后，(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯经水解得到关键中间体(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇。该方法的缺点是：①化合物1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯的酶催化反应所需时间长，反应条件苛刻；②反应收率低，操作复杂，实验重现性差；③酶催化剂价格昂贵；④很难大规模工业化生产。 

现有技术中制备(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇常用方法还如专利公开号为CN101857594或公开号为CN101851237的中国专利申请中公开的方法，具体为以1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酮为原料，用硼氢化钠还原得到1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇，再与醋酸酐反应得到1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯，再用猪肝脂肪酶催化下进行酯水解手性拆分，当反应底物1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯转化率50％时，用硅藻土过滤，经硅胶柱分离得到(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇，此步反应收率为49％；利用该方法反应步骤长，需要两步才能得到(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇，并且收率低，耗时长，不利于工业化生产。 

国际专利申请WO2006021885提供了一种利用生物催化剂还原1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酮制备得到手性1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇的方法，利用该方法可以不经拆分剂进行拆分，直接制备得到1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇，但反应原料1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酮并未反应完全，待转化率为57％时停止反应，进行原料与产物的分离，并且反应时间较长，需要7天，所以合成手性2，6-二氯-3-氟苯基乙醇的合成方法还有待进一步的改进。 

发明内容

为了解决上述现有技术中，反应过程中需要用到生物催化剂，步骤多，收率低，周期长，不利于大规模生产的缺点，本发明提供了一种新的用于制备克里唑蒂尼中间体(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇的方法，具体方案如下： 

一种(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法，包括如下步骤：1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酮在手性催化剂，碱和氢气作用下即得到(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇； 

其中所述的手性催化剂为具有下列式(I)结构的化合物： 

其中DTB为： 

X为H、C₁～C₈烷基，C₁～C₈烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基、杂芳基或苄基，所述的苯基上的取代基为C₁～C₈的烃基、烷氧基，取代基数量为1～5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。 

所述X优选为C₁～C₄烷基。 

所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨基钠、三乙胺、三丁胺或N-甲基吗啉；