[发明专利]一种高乌甲素缓释制剂组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及到一种高乌甲素缓释制剂组合物及其制备方法。

技术背景

高乌甲素是一种二萜类生物碱，目前高乌甲素的市售片剂和注射剂使用的是其氢溴酸盐形式，氢溴酸高乌甲素为一两亲性化合物，易溶于甲醇，微溶于水。

高乌甲素为非麻醉性镇痛药，镇痛作用是普通镇痛药氨基比林的7倍，镇痛效果与杜冷丁、于吗啡相当，而镇痛效果维持时间更长，更是曲马多的替代品种。高乌头的麻醉异构体有较强的由深层至浅层的麻醉作用，临床证明局部麻醉作用等同于可卡因；神经传导阻滞作用是可卡因的5.25倍，是普鲁卡因的13倍；浸润麻醉作用远远强于普鲁卡因和可卡因，高乌甲素具有高安全性，无成瘾性、致突变和致癌作用，对免疫系统也无蓄积、刺激，变态反应以及毒性作用。

高乌甲素目前市场上有氢溴酸高乌甲素注射剂、氢溴酸高乌甲素片和高乌甲素贴片三种剂型。氢溴酸高乌甲素注射液静脉输液有过敏的不良反应，氢溴酸高乌甲素对光不稳定，分子结构中因含有酰胺键和酯键容易发生水解。

市售氢溴酸高乌甲素注射液采用静脉滴注或者每天1～2次肌肉注射给药，氢溴酸高乌甲素片口服每天1～3次。然而，癌症等疾病患者常常感觉到疼痛时才使用镇痛药物，这种按需给药方式使得疼痛得不到有效的控制。根据癌症止痛三阶梯治疗原则，镇痛药物的应用应该按时给药，而不是按需给药，体内血药浓度维持有效血药浓度，才能达到较好的镇痛效果，因此，对于癌症等疾病造成的疼痛，市售高乌甲素的片剂或者注射剂由于体内半衰期短需要长时间频繁给药才能达到较好的镇痛效果，给患者带来较大不便，患者依从性低。高乌甲素贴片一次贴药有效时间可维持72小时，有效提高了患者依从性，但贴剂起效慢，长时间贴于皮肤容易造成皮肤刺激，长期多次应用，贴片皮肤刺激问题更不能忽视。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高乌甲素缓释制剂组合物，来克服现有技术的缺点和不足，提供了一种作用持久、毒副作用低，服用次数少的高乌甲素缓释制剂。

本发明的另一目的是提供了一种高乌甲素缓释制剂的制备方法。

本发明的目的通过下述技术方案予以实现：

一种高乌甲素缓释制剂组合物，其含有高乌甲素、丙烯酸树脂II号、缓释基质、粘合剂、填充剂，其中所述高乌甲素∶丙烯酸树脂II号∶缓释基质的重量比为1∶0.01-0.1∶0.05-2，所述缓释基质为羟丙甲纤维素、乙基纤维素或甲基纤维素。

上述高乌甲素选自游离形态的高乌甲素、或其氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐。游离形态的高乌甲素是指含有碱性基团(胺基)的高乌甲素生物碱，游离形态的高乌甲素因含有叔胺碱性基团，可以和有机酸或者无机酸形成各种盐。

本发明所述缓释基质优选为羟丙基甲基纤维素，其粘度为4000-100000mPas，较好地为100000mPas、4000和15000mPas、或者4000和100000mPas的组合。

本发明所述的粘合剂为2-5％重量比的聚维酮K30乙醇溶液；所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖。

本发明的缓释制剂，一般每个剂量单位中含有下述重量mg数原辅料：

处方组成

较好地，本发明的缓释制剂，一般每个剂量单位中含有下述重量mg数原辅料：

处方组成

高乌甲素缓释制剂组合物的制备方法为：

(1)、将缓释基质、丙烯酸树脂II号经粉碎机粉碎；

(2)、再将高乌甲素、填充剂、缓释基质、丙烯酸树脂II号加入混合机中，混合20-45分钟；

(3)、再加入处方量的粘合剂，搅拌3-5分钟；

(4)、经20目摇摆制粒机制湿颗粒，湿颗粒置沸腾干燥机中，55℃干燥35-50分钟；

(5)、用20目筛网整粒；

(6)、将颗粒装入普通胶囊壳中，检查合格后包装。

进一步地，上述含有高乌甲素化学成分缓释制剂的制备方法包括：

1)原辅料预处理：将羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂II号经万能粉碎机粉碎。

2)预混合、制粒：将高乌甲素、填充剂、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂II号加入混合机中，混合20-45分钟；加入处方量的粘合剂，搅拌3-5分钟，经20目摇摆制粒机制湿颗粒，湿颗粒置沸腾干燥机中，55℃干燥，根据颗粒情况干燥约35-50分钟；整粒；用20目筛网整粒。

3)分装：将颗粒装入普通胶囊壳中，检查合格后包装。