[发明专利]基于球晶技术固体自微乳及其制备方法

说明书

一、技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物制剂的制备方法，确切地说它是一种难溶性药物固体自微乳微粒及其制备方法。具体的说是一种在液相中一步制得难溶性药物固体自微乳微粒。 

二、背景技术

自微乳释药系统(self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)由乳化剂、助乳化剂和油相组成，基本特征是在胃肠蠕动或环境温度(通常指体温)及温和搅拌下能自发形成粒径10～100nm各向同性的透明或半透明o/w型分散体系。1994年Novartis公司的新山地明(环孢素软胶囊/Sandimmun Neoral)成功上市，极大推动了自微乳的研究。SMEDDS具有如下优点①体系中同时含有油相、水相，可以包容不同脂溶性的药物；②SEDDS体系中有大量表面活性剂存在，可以增加某些水难溶性药物及某些大分子药物的溶解度；③微乳的分散相粒径细小且均匀，利于药物在体内的吸收，从而提高药物的生物利用度；④一些表面活性剂能够抑制p-糖蛋白的外排作用，可有效提高难溶性药物的生物利用度。但由于剂型单一，自微乳胶囊口服后药物释放较快，缺少缓控释、肠溶等剂型，不适用于给药次数多、胃刺激性大或在胃中不稳定的水难溶性药物以及蛋白类药物。且自微乳化制剂都是液体形式，通常是封装在软胶囊或硬胶囊中，制剂成分与囊壳存在相容性问题，以及长期贮存后可能发生泄露。因此，有必要开发其固体体系以满足临床需要。 

固体自微乳释药系统(solid self-microemulsifying drug delivery system，SSMEDDS)是将SMEDDS与固体材料相结合，由药物、油相、乳化剂、助乳化剂与适宜的固体材料混合制备成的固体制剂。与SMEDDS相比具有①稳定性增加；贮存时间延长；②胃肠道刺激性减少；③可满足缓控释、肠溶等多种需求等优点^[2]。目前常用的自微乳固化技术主要有喷雾干燥法、冷冻干燥法及载体吸附法。如Tao Yi等(Tao Yi，Jiangling Wan，Huibi Xu，et al.A new solid self-microemulsifying formulation prepared by spray-drying to improve the oral bioavailability of poorly water soluble drugs[J].European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2008，70：439～444；[4]Tao Yi，Jiangling Wan，Huibi Xu，et al.Controlled poorly soluble drug release from solid self-microemulsifying formulations with high viscosity hydroxypropyl methyl cellulose[J].European Journal of Pharmaceutical Sciences，2008，34：274～280)使用喷雾干燥法制备了尼莫地平固体自微乳，体外释放表明：自制的尼莫地平固体自微乳比普通片剂释放速率更快，同时使用HPMC作为缓控释材料，不仅可以提高难溶性药物的口服利用度，还可以控制药物释放。 

Balakrishnan等(Prabagar Balakrishnan，Beom Jin Lee，Dong Hoon Oh，et al.Enhanced oral bioavailability  of dexibuprofen by a novel solid Self-emulsifying drug delivery system(SEDDS)[J].European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2009，72：539～545)以Aerosil200为惰性固体载体，采用喷雾干燥法制备了右旋布洛芬固体自微乳，提高了其生物利用度。制备的固体自微乳内部结构完整，并未在喷雾过程中遭到破坏。喷雾干燥制备固体自微乳作为一种含油的粉末制剂，油相需要适宜的固体载体包裹，否则易于发生粘连，分散不均匀，再分散性差。另外，喷雾干燥法仅适用于化学稳定性好的药物，一般收率较低。