[发明专利]注射用替加环素组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种替加环素的组合物，属于药物制剂领域，具体地说涉及一种注射用替加环素组合物及其制备方法，本发明的组合物使替加环素的稳定性得到了显著的提高。

背景技术

替加环素，英文名为tigecycline，化学名为(4S，4aS，5aR，12aS)-4，7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(如下式所示)，其分子式：C₂₉H₃₉N₅O₈，分子量：585.65

替加环素是第三代四环素类抗菌药，最早由美国惠氏公司开发，2005年6月经FDA批准首次在美国上市，批准用于治疗18岁以上患者由特定细菌的敏感菌株所致感染，如复杂性皮肤及皮肤组织感染，复杂性腹腔内感染，社区获得性细菌性肺炎。

复杂性皮肤及皮肤组织感染一般涉及金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌，还可能由革兰阳性和革兰阴性厌氧菌以及革兰阴性需氧菌引起。糖尿病性趾感染、外科创伤和二次蜂窝织炎中通常可见铜绿假单胞菌、肠杆菌、拟杆菌、普雷沃菌属和其他革兰阴性厌氧菌。复杂性皮肤及皮肤组织感染往往会产生很严重的后果，甚至肢残，危及生命。

复杂性腹腔内感染是由多种微生物包括多重耐药的细菌引起，最常见的仍是革兰阴性菌，其中最主要的是大肠埃希菌，而革兰阳性菌中最常见的是葡萄球菌，其次为链球菌，值得重视的是肠球菌的比率占了8.2％，其可能原因为抗生素的广泛应用，优势菌受到抑制，而非优势菌则有机会成为致病菌，尤其是危重患者，免疫力低下，导致原来致病力不是很强的细菌感染，而且还出现了多重感染。近年来，随着抗生素的广泛使用，大肠埃希杆菌、变形杆菌、鲍曼或溶血不动杆菌对常用抗生素，尤其是过去很少出现耐药的第三代头孢菌素有了较高的耐药率，对喹诺酮类、氨基糖苷类等其他抗生素也出现较高的耐药率，并表现为多重耐药。因此，对于临床治疗仍是挑战。

社区获得性细菌性肺炎是导致疾病和死亡的主要原因。据估算，美国65岁及65岁以上的人群中每年的发病率为一百万次。总体死亡率仍然较高，住院患者和门诊治疗患者死亡率为5.1％，在重症监护病房接受治疗的患者死亡率为36.5％。常见的病原体包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等。

替加环素通过与细菌核糖体30S亚基结合，阻碍氨酰-tRNA进人核糖体A位点，抑制细菌蛋白质的翻译，从而抑制氨基酸残基结合到延伸肽链。至今为止，未观察到替加环素与其他抗菌药物存在耐药交叉性。替加环素不受四环素两个主要的耐药机制即核糖体蛋白保护和排出的影响。此外，替加环素不受其他耐药机制如β-内酰胺酶(包括广谱β-内酰胺酶)、靶位改变、大环内酯排出泵和酶靶变化(如回旋酶/拓扑异构酶)的影响，未发现替加环素与常用抗生素之间有拮抗作用。

临床研究表明，替加环素对需氧和兼性的革兰氏阳性菌，如：粪肠球菌(只是万古霉素易感分离菌群)、金黄色葡萄球菌(甲氧西林易感和抗性分离菌群)、无乳链球菌、咽峡炎链球菌(包括咽峡炎链球菌、中间链球菌、星座链球菌)、化脓链球菌；需氧和兼性的革兰氏阴性菌，如：弗氏柠檬酸杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌；厌氧菌如：脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌、微小消化链球菌等具有较好的抑制作用。

替加环素半衰期长，单次用药半衰期约27小时，多次用药半衰期约42小时。因此，每12小时用药一次，使用比较方便，向医生们提供了一种新的、可在治疗感染初期当病因尚未明了时供选择的广谱抗生素。因此，替加环素是目前临床极其期待的一类新型抗菌药物。

替加环素为桔红色结晶性粉末，对湿、热敏感，替加环素水溶液呈碱性，pH值在8.0左右，放置一段时间，溶液从桔红色逐渐变成墨绿色，这主要是由于替加环素发生氧化降解造成的。当药液的pH值小于6.0，氧化降解减弱，差向异构化成为主要降解途径。通过降低氧化降解和差向异构化，可以提高替加环素的稳定性。