[发明专利]二氢吡啶类化合物、其组合物、制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种二氢吡啶类化合物，其制备方法，含有它们作为活性成分的药物组合物，以及其作为药物用以治疗与酪氨酸激酶c-Met相关的疾病，特别是c-Met相关的癌症的用途。

发明背景

癌症是威胁全世界人类生命健康的头号杀手。虽然医学的进步使人类对于癌症的治疗具有很多新的手段，但癌症目前仍被认为是尚未解决的医学难题。导致癌症的病因很多，近年来，分子肿瘤学、分子药理学等学科的发展使肿瘤的本质正在逐步阐明，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。作为参与细胞信号传导的最为重要的成员，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases，PTKs，简称酪氨酸激酶)是最常见的生长因子受体，与肿瘤的发生和发展密切相关。酪氨酸激酶的活性过高，导致其下游信号途径激活，从而导致细胞转化、增殖、对抗细胞凋亡、促进细胞存活，最终导致肿瘤的形成。因此，近年来抗肿瘤药物的研发趋势开始从传统的细胞毒药物转向针对细胞内异常信号转导的药物，并陆续有相关药物应用于临床。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比，这类分子靶向药物疗效强、毒副作用小，逐渐成为当前抗肿瘤药物研发的热点。

酪氨酸激酶分受体型酪氨酸激酶和非受体型酪氨酸激酶两种，受体型酪氨酸激酶有表皮生长因子受体(EGFR)家族、血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)家族、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族等，非受体酪氨酸激酶例如Src激酶家族、Jak，FAK等，每个激酶家族中又包括多种亚型。

肝细胞生长因子受体c-Met是受体型酪氨酸激酶的一种(Park et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：6379-83，1987；Bottaro et al.，Science 2S 1：802-4，1991)，由高度糖基化的外部α亚单位及β亚单位连同胞外域、跨膜片段和细胞质酪氨酸激酶域组成。其内源性配体为肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)(Nature，327：239-242(1987)；J.Cell Biol.，111：2097-2108(1990))，配体结合诱导c-Met二聚化，生成自磷酸化的活化受体，促进下游的信号转导，在肿瘤细胞中介导多种应答，包括上皮细胞和内皮细胞的增值、刺激上皮细胞运动性、细胞存活及形态改变和促进侵入等。此外，HGF调节血管生成，对于肿瘤的生长和扩散非常重要。c-Met及其配体在多种肿瘤(包括甲状腺癌、卵巢癌、胰腺癌等)中的过表达也说明了其在这些肿瘤的发展过程中的作用。目前，c-Met作为抗肿瘤药物的作用靶点，其优势已经被逐步阐明(Nature Reviews Cancer，2012，12，89-103)。

在c-Met受体活化起到关键作用的原发性肿瘤和继发性肿瘤转移中，靶向HGF或c-Met的生物物质(核酶、抗体和反义RNA)可抑制肿瘤的生成，靶向c-Met的选择性小分子抑制剂也被预测具有治疗潜力。WO2009091374，WO2009149836，WO2011003604，WO2011042367，WO2011042368，CN200910247948.6，CN201010175273.1等专利中均包含了选择性的c-Met小分子抑制剂，其制备方法和用途。

本发明所涉及的作为酪氨酸激酶抑制剂的二氢吡啶类化合物，作为酪氨酸激酶抑制剂、特别是c-Met抑制剂，从未被报道过。

发明内容

本发明所要解决的技术问题之一是提供一种二氢吡啶类化合物。

本发明所要解决的技术问题之二是提供上述二氢吡啶类化合物的制备方法。

本发明所要解决的技术问题之三是提供含有上述二氢吡啶类化合物的组合物。

本发明所要解决的技术问题之四是提供上述二氢吡啶类化合物的用途。

作为本发明第一方面的二氢吡啶类化合物，为具有以下通式(I)的化合物：

其中，

R¹选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基；

R²选自氢、烷基、取代烷基；或者，R²与R³形成杂环；

R³选自烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基；或者，R³与R²形成杂环。