[发明专利]一种制备I型硫酸氢氯吡格雷的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备I型硫酸氢氯吡格雷的方法。

背景技术

氯吡格雷(methyl alpa-5(3，2-c)thieno pyridyl)-acetate)的结构式如式I所示：

硫酸氢氯吡格雷为氯吡格雷的硫酸氢盐，结构式如式II所示：

其在医药方面是一种抗血小板药物。硫酸氢氯吡格雷存在多种晶型，如不定型，I型，II型等等。在医药生产中更希望得到I型硫酸氢氯吡格雷。在专利US281459中公开了一种制备I型硫酸氢氯吡格雷的方法，但在实际合成中，重现性差(低于30％)，无法得到稳定的I型产品，往往得到I型与II型的混合物，且以II型产物为主。

发明内容

本发明的目的在于克服现有方法不能提供稳定的I型硫酸氢氯吡格雷的缺陷，从而提供一种可以得到高纯度且质量稳定的制备I型硫酸氢氯吡格雷的方法。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的，包括以下步骤：

1)在室温条件搅拌状态下，向0.01-0.1mol(优选0.03-0.05mol)氯吡格雷盐与50-600mL(优选100-300mL)有机溶剂A的混合液中，加入碳酸氢钠去离子水饱和溶液，碳酸氢钠与氯吡格雷的摩尔比为2.0-3.0(优选2.3-2.5)；持续搅拌至有机相pH值大于8；

2)将步骤1)得到的混合液静置分层，分出有机相，水相用相同有机溶剂A萃取一次，合并有机相并浓缩，得到游离的氯吡格雷碱；

3)向步骤2)得到的游离氯吡格雷中加入溶剂B100-500mL，使其完全溶解，在室温条件下滴加化学计量的硫酸，控制滴加时混合液的温度为20-40℃(优选25-35℃)之间；滴加完毕，在20-40℃(优选25-35℃)条件下继续搅拌12小时；

4)将步骤3)得到的混合液过滤，所得固体用溶剂B洗涤，40-60℃(优选45-55℃)下真空干燥，得到I型硫酸氢氯吡格雷。

所述步骤1)的氯吡格雷盐为盐酸盐或硫酸酸盐。

所述步骤1)的溶剂A为为二氯甲烷，异丙醚，甲基叔丁基醚或乙酸乙酯。

所述步骤3)的溶剂B为异丙醇，异丙醚，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，异丁酮，正庚醇或甲基异丁基酮。

所述步骤3)的硫酸溶液可以用溶剂稀释过的各种浓度的硫酸，也可以是80％以上的硫酸直接使用。

使用本发明提供的方法可以方便稳定的制备I型硫酸氢氯吡格雷，其收率为55-80％，熔点182-186℃，比旋光度为52.0-55.0°(c＝1，甲醇)，重现性达到100％。制备的硫酸氢氯吡格雷的晶型可以根据X衍射，红外及熔点等方法来确定，其红外光谱的主要特征峰为：2987，1753，1222，1175及841cm^-1；X衍射峰为9.2，10.9，15.2，17.9，18.5，20.6，23.0，23.2，23.4与25.5±0.2。

附图说明

图1为实施例1制备的硫酸氢氯吡格雷的X衍射谱图；

图2为实施例1制备的硫酸氢氯吡格雷的红外光谱图。

具体实施方式

实施例1：

将12.6g(0.03mol)氯吡格雷硫酸盐与200mL二氯甲烷加入500mL三口瓶中，控制室温条件，搅拌状态下加入碳酸氢钠去离子水饱和溶液，至有机相pH值大于8，静置分取有机相，水相再用150mL二氯甲烷萃取1次，合并有机相，干燥浓缩后得到游离的氯吡格雷碱；向游离的氯吡格雷碱中加入异丁酮300mL，搅拌1小时使其完全溶解；30℃下滴加化学计量的50％硫酸异丁酮溶液，使氯吡格雷与硫酸成盐生成硫酸氢氯吡格雷；滴加完毕，室温条件下搅拌12小时；过滤，所得固体用异丁酮10mL洗涤3次，50℃减压干燥，得到I型硫酸氢氯吡格雷10.5g，比旋光度为：52.0°(c＝1，甲醇)，熔点：182-186℃，收率83％。

其X衍射谱图如图1所示，衍射峰为9.2，10.9，15.2，17.9，18.5，20.6，23.0，23.2，23.4与25.5±0.2；红外光谱如图2所示，主要特征峰为：2987，1753，1222，1175及841cm^-1。这些都证实了该硫酸氢氯吡格雷为I型晶型结构。

实施例2：