[发明专利]一种注射用替加环素组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域。尤其涉及到一种稳定的注射用替加环素组合物。

背景技术

耐药性细菌尤其是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(methicillin-ResistantStaphylococcus aureus简称MRSA)感染正在全球七大医药市场区域内肆虐蔓延。在美国，社区获得性MRSA感染呈上升趋势。据最近的研究数据表明，英国国民健康服务体系(NHS)医院的感染性疾病患者中有9％是通过外科手术或门诊的途径而获得，每年约有10万人遭受该感染的侵袭，其中死亡约5000人，且会造成10亿英镑以上的花费。由此可看出，MRSA感染的严重性。

替加环素是首个被批准用于临床静脉给药的甘氨酰环素类抗生素，结构与四环素类药物相似，由惠氏开发并上市。甘氨酰环素类抗生素制剂是美满霉素的衍生物。四环素类的作用机制是，与30S核糖体A位结合，阻止氨基酸转运RNA进入核糖体，从而阻止了氨基酸残基形成肽链。甘氨酰环素类与四环素类作用机制相似，但其亲和力比后者强。甘氨酰环素类与核糖体A位的另一个区域直接相互作用。替加环素抑制肽链形成，影响细菌结构形成及一些功能实现，从而杀灭细菌或抑制细菌繁殖。

研究表明，替加环素可用于大肠埃希氏杆菌，粪肠球菌(仅万古霉素敏感株)，金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药株)，无乳链球菌，咽峡链球菌属(包括咽峡链球菌，咽峡链球菌中间型和星群链球菌)，脓性链球菌和脆弱拟杆菌，费氏柠檬酸杆菌，阴沟杆菌，大肠埃希氏杆菌，产酸克雷伯菌，肺炎克雷伯菌，粪肠球菌(仅万古霉素敏感株)，金黄色葡萄球菌(仅甲氧西林敏感株)，多形拟杆菌，单形拟杆菌，产气荚膜梭菌，微小消化链球菌等引起的成人腹内感染(cIAI)和复杂皮肤及其软组织感染(cSSSI)。具有抗菌谱广的特点。

另外，研究还表明，替加环素能克服限制很多抗生素使用的两种主要耐药机制：外排泵和核糖体保护。因此，替加环素不易产生耐药性，适用范围将会很广。

替加环素在溶液中不够稳定，易氧化降解并发生差向异构而破坏，加热会加速破坏，普通解决方案是将替加环素制备成冻干粉针剂，但我们发现，即便是制备成冻干制剂也不能保证其制备、运输和贮存过程中的稳定性，其制剂的有关物质还是有明显增加的，且临床使用时对配制和输液时间有苛刻要求，极不方便且对患者用药安全带来隐患。

CN101132775A公开了由替加环素、适当碳水化合物组成的冻干粉针剂。该处方也有效抑制了粉针剂中的氧化以及差向异构化的发生。惠氏公司公布的适当碳水化合物为乳糖，并且通过了FAD的认证，获准上市。然而在《中国药典》2010版中乳糖标准仅能作为口服制剂的赋形剂。目前世界上还没有一个国家药典将乳糖作为注射剂赋形剂，乳糖作为注射用赋形剂可能带来安全隐患，并且亚洲人对乳糖的不耐受比例较高，可能增加由乳糖不耐受引起的不良反应。

为了增加替加环素稳定性的同时，扩大适用人群，降低临床使用风险，本发明提供了一种新的注射用替加环素组合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定的注射用替加环素组合物。

本发明的另一目的是提供一种稳定的药学上可接受的替加环素冻干后的重构液。

本发明提供了一种注射用替加环素组合物，包括活性成分替加环素、支撑剂。

所述注射用替加环素组合物还包括稳定剂。

所述注射用替加环素组合物各成分之间的重量比为：替加环素1.0，支撑剂0.2～10，稳定剂0～4。优选为替加环素1.0，支撑剂0.3～4，稳定剂0～2。

所述注射用替加环素组合物的pH值为3.0～8.0。优选的pH值为4.0～6.0。

其中组合物中替加环素为50mg。

其中支撑剂选自L-精氨酸、L-精氨酸盐酸盐、D-精氨酸、DL-精氨酸，L、D或DL型精氨酸与酸或碱形成的盐中的一种或几种。优选为L-精氨酸盐酸盐。

其中稳定剂选自氯化钠、盐酸、氢氧化钠中的一种或盐酸、氢氧化钠的混合物。优选为氯化钠。

在本发明的一个优选方案中，所述支撑剂为L-精氨酸盐酸盐，稳定剂为氯化钠。

本发明注射用替加环素组合物为注射用溶液或注射用固体制剂。优选为注射用固体制剂如冻干粉针。

本发明的一种稳定的药学上可接受的替加环素冻干后的重构液，是将所述注射用替加环素组合物冻干后的粉末经适当量药学上可以接受的稀释剂制备而成。

所述稀释剂为生理盐水、5％葡萄糖溶液或乳酸钠格林注射液，其形成的重构液有很好的稳定性。