[发明专利]一种由粗品肝素钠直接生产依诺肝素钠的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种伊诺肝素钠的制备方法，更具体地说，本发明涉及一种由粗品肝素钠直接生产依诺肝素钠的方法。

背景技术

欧洲药典(EP)7.0版定义依诺肝素钠(enoxaparin sodium)是一种低分子肝素的钠盐，由还没有完全定性的复杂的低聚糖组成，其结构特点是大多数组分在糖链的非还原端有一个4-依诺吡喃糖醛酸的结构，15％-25％的组分在还原端有1，6酐的结构。EP7.0规定依诺肝素钠的平均相对分子量范围为3800～5000，特征值约为4500，分子量小于2000D的级分比例应为12.0％～20.0％，2000D～8000D的级分比例应为68.0％～82.0％。

依诺肝素钠主要用于抗血栓、抗凝血、治疗急性心梗和不稳定性心绞痛等病症。依诺肝素的主要作用机制在于通过与抗凝血酶III及其复合物结合，加强对对Xa因子和凝血酶(IIa因子)的抑制作用，阻碍纤维蛋白原转变为纤维蛋白，防止血小板凝聚。依诺肝素可通过降低LDL、VLDL和升高HDL，来改变血液粘稠度、保护血管内皮细胞、预防血栓和动脉粥样硬化、改善冠状动脉循环等作用。与普通肝素相比，依诺肝素具有临床适应症广、生物利用度高、半衰期长、副作用小等优点，深受医生和广大患者的青睐，目前其市场占有率已经达到肝素和低分子肝素的2/3以上。

目前世界上生产依诺肝素钠的方法主要为碱裂解法。有关依诺肝素的生产工艺已经被多篇专利文献所揭露。例如US4440926A公开了利用季铵盐酯化制备依诺肝素的工艺方法。US5389618A公开了依诺肝素钠的基本过程和简单控制点，其流程包括肝素季铵盐制备、肝素苄酯的制备、对肝素苄酯进行碱解聚等工艺步骤。CN100436483C公开了一种依诺肝素钠的纯化生产方法，其在水媒介中用长链季铵盐盐化肝素，在碱性条件下解聚得到依诺肝素粗品，并经过吸附脱色后得到依诺肝素钠成品。CN102050888B公开了一种依诺肝素钠的制备方法，其采用亲水液相反应和疏水液相反应以及固相反应，将大分子肝素钠降解为具有特定结构的低分子肝素钠。CN100582123C公开了一种伊诺肝素的制备方法，其使用肝素钠为原料，通过季铵化、酯化反应，再通过碱溶液中消除后滤膜、干燥得到依诺肝素。

然而，其一，上述专利公开的制备工艺中包含有机溶剂的步骤多，用量大，对环境危害严重；其二，依诺肝素钠的结构与组成比较复杂，在结构确认与质量标准控制上存在一定的不确定性，因而起始原料和生产过程的研究与控制就必须严格，且原料对后期的依诺肝素钠成品的分子量分布有直接的影响，所以然而上述专利文献中通常使用的是肝素钠；另外，申请人还注意到依诺肝素钠生产过程中，分子量分布等重要指标一次性降解难以合格，还需要后续的精滤等复杂的工艺步骤，必须有相对应的工序解决依诺肝素钠生产过程中碱解聚造成的自由硫酸基脱落等问题。

发明内容

为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种由粗品肝素钠直接生产依诺肝素钠的方法，克服了原有生产工艺有机溶剂使用量大，对起始原料控制不严格，生产工序复杂，成品中硫酸根含量较高的技术问题。本发明的方法能够有效降低生产成本，并且易于实现工业化规模生产，产品质量稳定。

为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种由粗品肝素钠直接生产依诺肝素钠的方法，其包括以下步骤：

(1)将粗品肝素钠加入纯化水溶解成浓度为10wt％～15wt％的粗品肝素钠水溶液；使用浓度为2～6mol/L的盐酸或氢氧化钠调节溶液的pH值为5.0～7.0，然后加入0.3～0.8倍溶液体积的药用乙醇，调整温度至0～10℃，放置5～24小时，收集沉淀物a，加入沉淀物a 5～15倍体积的纯化水，完全溶解后，加入溶液体积0.2v％～1v％的过氧化氢氧化6～12小时，用滤膜过滤，加入溶液体积2倍量的乙醇沉淀，沉淀放置6～12小时，得到沉淀物b；

(2)在沉淀物b中加入纯化水溶解成浓度为10wt％～15wt％的肝素钠溶液，取沉淀物b 2-4倍重量的苄索氯铵，搅拌的同时将其缓慢加入至肝素钠溶液中，离心收集沉淀物c；沉淀物c用水洗涤后在60～70℃干燥，得到肝素苄索氯铵盐；