[发明专利]一种由粗品肝素钠直接生产依诺肝素钠的方法

权利要求书

1.一种由粗品肝素钠直接生产依诺肝素钠的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将粗品肝素钠加入纯化水溶解成浓度为10wt％～15wt％的粗品肝素钠水溶液；使用浓度为2～6mol/L的盐酸或氢氧化钠调节溶液的pH值为5.0～7.0，然后加入0.3～0.8倍溶液体积的药用乙醇，调整温度至0～10℃，放置5～24小时，收集沉淀物a，加入沉淀物a 5～15倍体积的纯化水，完全溶解后，加入溶液体积0.2v％～1v％的过氧化氢氧化6～12小时，用滤膜过滤，加入溶液体积2倍量的乙醇沉淀，沉淀放置6～12小时，得到沉淀物b；

(2)在沉淀物b中加入纯化水溶解成浓度为10wt％～15wt％的肝素钠溶液，取沉淀物b 2-4倍重量的苄索氯铵，搅拌的同时将其缓慢加入至肝素钠溶液中，离心收集沉淀物c；沉淀物c用水洗涤后在60～70℃干燥，得到肝素苄索氯铵盐；

(3)取肝素苄索氯铵盐，加入N，N-二甲基甲酰胺将肝素苄索氯铵盐溶解成浓度为15wt％～35wt％的溶液，加入肝素苄索氯铵盐0.5～0.8倍重量的氯化苄，在25～30℃反应10～15小时；反应完毕后加入2～2.5倍料液体积的饱和三水合乙酸钠的乙醇溶液，肉眼观察有明显沉淀物d后停止搅拌，静置2小时后溶液离心，收集沉淀物d，得到肝素苄基酯；

(4)取肝素苄基酯用纯化水溶解成浓度为3wt％～5wt％的溶液；加入占肝素苄基酯重量10wt％～15wt％的固体氢氧化钠，在60℃～65℃搅拌反应15～70分钟；然后加入2mol/L盐酸溶液调pH值为6.0～8.0后滤膜过滤，在滤液中加入占料液体积2～3倍量的乙醇降温至0℃～10℃后停止搅拌，放置12h，收集沉淀物e，得到依诺肝素钠粗品；

(5)加入沉淀物e 5～15倍体积的纯化水，完全溶解后，加入占沉淀物e重量0.5wt％～1wt％的吸附硫酸根的树脂，在30℃～50℃搅拌吸附1～2小时，用0.22μm滤膜过滤后，加入溶液体积的0.2v％～1v％的过氧化氢氧化6～12小时，用滤膜过滤，加入溶液体积2倍量的乙醇沉淀，沉淀放置6～12小时，得到沉淀物f；将沉淀物f用纯化水溶解成浓度为10wt％～15wt％的溶液，用0.1μm滤膜过滤后，喷雾干燥得依诺肝素钠成品。

2.根据权利要求1所述的由粗品肝素钠直接生产依诺肝素钠的方法，其特征在于所述的纯化水在25℃时的电导率为1.3uS/cm。

3.根据权利要求1-2任一项所述的由粗品肝素钠直接生产依诺肝素钠的方法，其特征在于在步骤(1)中将粗品肝素钠加入纯化水溶解成浓度为10wt％的粗品肝素钠水溶液；使用浓度为4mol/L的盐酸或氢氧化钠调节溶液的pH值为5.2，然后加入0.4倍溶液体积的药用乙醇，调整温度至0.5℃，放置6小时，收集沉淀物a，加入沉淀物a 5倍体积的纯化水，完全溶解后，加入溶液体积0.2v％的过氧化氢氧化6小时，用滤膜过滤，加入溶液体积2倍量的乙醇沉淀，沉淀放置6小时，得到沉淀物b。

4.根据权利要求1-2任一项所述的由粗品肝素钠直接生产依诺肝素钠的方法，其特征在于在步骤(3)中所述的氯化苄的用量为肝素苄索氯铵盐重量的0.5～0.7倍。

5.根据权利要求4所述的由粗品肝素钠直接生产依诺肝素钠的方法，其特征在于在步骤(3)中所述的氯化苄的用量为肝素苄索氯铵盐重量的0.5倍。

6.根据权利要求1-2任一项所述的由粗品肝素钠直接生产依诺肝素钠的方法，其特征在于在步骤(3)中取肝素苄索氯铵盐，加入N，N-二甲基甲酰胺将肝素苄索氯铵盐溶解成浓度为20wt％的溶液，加入肝素苄索氯铵盐0.5倍重量的氯化苄，在28℃反应12小时；反应完毕后加入2.2倍料液体积的饱和三水合乙酸钠的乙醇溶液，肉眼观察有明显沉淀物d后停止搅拌，静置2小时后溶液离心，收集沉淀物d，得到肝素苄基酯。

7.根据权利要求1-2任一项所述的由粗品肝素钠直接生产依诺肝素钠的方法，其特征在于在步骤(4)中，取肝素苄基酯用纯化水溶解成浓度为4wt％的溶液；加入占肝素苄基酯重量12wt％的固体氢氧化钠，在62℃搅拌反应30分钟；然后加入2mol/L盐酸溶液调pH值为6.5～7.5后滤膜过滤，在滤液中加入占料液体积2.5倍量的乙醇降温至0.5℃～2.5℃后停止搅拌，放置12h，收集沉淀物e，得到依诺肝素钠粗品。