[发明专利]一种抗高血压药物中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成的技术领域，具体涉及一种抗高血压药物卡托普利中间体3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯的酶拆分和L-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯的消旋。

背景技术

卡托普利于1981年由百时美施贵宝公司首先开发上市，适用于治疗各种类型高血压。它属于人工合成的非肽类血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，主要作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，抑制血管紧张素转换酶(ACE)，阻止血管紧张素I转换成血管紧张素II，并能抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。对多种类型高血压均有明显降压作用，并能改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。

目前，国内卡托普利的生产路线主要是硫代乙酸法，即由甲基丙烯酸经与硫代乙酸缩合，生成的侧链酸经酰氯化、缩合、拆分、脱乙酰基等反应制得卡托普利。专利CN102351768直接采用D-3-乙酰巯基-2-甲基丙酸为起始原料经氯化、缩合等反应制得卡托普利。专利US4585595中采用D-2-氨基丁醇为拆分剂，其过程繁琐复杂。

发明内容

本发明的目的：本发明要解决的技术问题是提供一种高收率的D-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸的制备方法以及对L-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯进行消旋后再利用，具有绿色合成、工艺简单、收率高以及环境友好等优点。

本发明采用如下技术方案：

(1)D-3乙酰巯基-2-甲基-丙酸的制备

以甲基丙烯酸甲酯、硫代乙酸为起始原料，经缩合反应制得3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯，经酶拆分、水解、酸化，有机溶剂萃取，干燥，浓缩得到D-3乙酰巯基-2-甲基-丙酸。

(2)L-3乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯的消旋化

以L-3乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯为原料，加入碱性催化剂，经消旋化，制备得3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯，可以重复利用。

实施例1：

在装有机械搅拌、温度计以及冷凝管的10L四口瓶中，加入甲基丙烯酸甲酯3840g(38.4mol)和硫代乙酸2920g(44.2mol)，搅拌加热至60～65℃，反应6h，冷却至室温，减压蒸馏除去过量的硫代乙酸，然后继续减压蒸馏得到淡黄色液体3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯6420g，收率95％。

实施例2：

在装有机械搅拌、温度计以及冷凝管的10L四口瓶中，加入甲基丙烯酸甲酯3840g(38.4mol)和硫代乙酸3295g(49.9mol)，搅拌加热至65～75℃，反应5h，冷却至室温，减压蒸馏除去过量的硫代乙酸，然后继续减压蒸馏得到淡黄色液体3-乙酰硫基-2-甲基-丙酸甲酯6353g，收率94％。

实施例3：

在装有机械搅拌、温度计以及冷凝管的10L四口瓶中，加入甲基丙烯酸甲酯3840g(38.4mol)和硫代乙酸2920g(44.2mol)，搅拌加热至75～85℃，反应4h，冷却至室温，减压蒸馏除去过量的硫代乙酸，然后继续减压蒸馏得到淡黄色液体3-乙酰硫基-2-甲基-丙酸甲酯6270g，收率92.8％。

实施例4：

在装有机械搅拌和温度计的10L四口瓶中，加入3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯1600g(9mol)，蒸馏水2400mL，搅拌下加热至60～65℃，加入拆分酶600mg，搅拌下不断滴加NaOH水溶液，控制pH在9～10左右，反应6～8h后停止反应，用NaOH水溶液调节pH为12，乙酸乙酯萃取，静置，分层，水相用稀盐酸调节pH为1～2，乙酸乙酯萃取，静置，分层，干燥，浓缩，得到淡黄色液体D-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸692g，收率94％。

实施例5：

在装有机械搅拌和温度计的10L四口瓶中，加入3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯1600g(9mol)，蒸馏水2400mL，搅拌下加热至60～65℃，加入拆分酶480mg，搅拌下不断滴加NaOH水溶液，控制pH在9～10左右，反应6～8h后停止反应，用NaOH水溶液调节pH为12，二氯甲烷萃取，静置，分层，水相用稀盐酸调节pH为1～2，二氯甲烷萃取，静置，分层，干燥，浓缩，得到淡黄色液体D-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸677g，收率92％。

实施例6：