[发明专利]一种抗高血压药物中间体的制备方法

权利要求书

1.一种抗高血压药物卡托普利中间体D-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸的制备方法，其特征在于所述的合成方法包含如下步骤：

1)3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯的制备：以2-甲基丙烯酸甲酯和硫代乙酸为起始原料，在40～130℃条件下反应2～8h，反应结束后冷却至室温，减压蒸馏回收过量的硫代乙酸，然后继续减压蒸馏得浅黄色液体3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯(如式I所示)；

2)D-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸的制备：将3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯溶于水，搅拌下加热至30～100℃，加入拆分酶，搅拌下滴加碱溶液，控制溶液的pH值在7～12，反应6～8h后，用碱溶液调pH至11～12，然后加入有机溶剂萃取，分层，水相用酸调节pH至1～2，萃取、干燥、浓缩，得浅黄色油状物D-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸(如式II所示)。

2.一种3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯的制备方法，其特征在于所述的合成方法如下：将L-3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯、碱性催化剂和有机溶剂混合，加热回流反应4～20h，停止反应后冷却至室温，回收溶剂，减压蒸馏得浅黄色油状物3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中2-甲基丙烯酸甲酯与硫代乙酸的物质的量比为1∶1.0～1∶2.0。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中反应温度优选60～90℃，反应时间优选3～7h。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中3-乙酰巯基-2-甲基-丙酸甲酯与蒸馏水的比例为1g∶1.0mL～1g∶1.5mL。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中反应温度优选60～90℃。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中底物与拆分酶的比为1g∶0.3mg～1g∶0.5mg。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中调节pH值的碱包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸钾等无机碱。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中萃取溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷和甲苯中得一种或几种组合。

10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中调节pH值的酸包括硫酸、盐酸和磷酸等无机酸。

11.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的碱性催化剂包括1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5，7-三氮杂双环[4，4，0]葵-5-烯、四甲基胍、氢化钠和氨基钠。

12.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂包括四氢呋喃、硫代乙酸、乙酸乙酯、乙酸、甲基丙烯酸甲酯、乙腈和二氯甲烷中的一种或几种组合。

13.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的消旋反应时间优选6～10h。