[发明专利]盐酸多西环素双释放制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸多西环素制剂，特别是涉及一种盐酸多西环素双释放制剂及其制备方法。

技术背景

盐酸多西环素是四环素类抗生素，化学名称为6-甲基-4-（二甲氨基）-3,5,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物，其分子式为：C22H25ClN2O8.?C2H6O.?H2O，分子量为512.94，盐酸多西环素为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭，味苦。在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中几乎不溶。 

盐酸多西环素为四环素类抗生素，已临床使用多年。其药理作用机理与四环素相似，主要通过细菌膜与靶蛋白结合起抑菌作用，抗菌谱与四环素、土霉素基本相同，体内、外抗菌力均较四环素强，口服吸收良好。主要用于敏感的革兰阳性菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴结炎、蜂窝组炎、老年慢性支气管炎等，也用于治疗斑疹伤寒、羌虫病、支原体肺炎等。

由于多西环素有较高的脂溶性，对组织穿透力较强，作为广谱抗菌药的传统规格（50mg，100mg）的普通制剂往往能导致很多副作用。例如，可引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应；可使人体内正常菌群减少，并致维生素缺乏、真菌繁殖，出现口干、咽炎、口角炎和舌炎等。因此，需要研制新的产品来克服以上问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题：为减少盐酸多西环素的毒副作用，改善用药的依从性，提供一种以盐酸多西环素为主药的双释放胶囊制剂及其制备方法。

本发明的技术方案：

本发明的盐酸多西环素双释放胶囊，所述制剂具有两次释放药物的性能，包括速释微丸部分和迟释微丸部分，该胶囊由盐酸多西环素、填充剂、粘合剂、成膜材料、遮光剂、迟释材料、增塑剂、抗粘剂、增溶剂等制备而成。

其中，

(a) 速释微丸和迟释微丸的丸芯相同，由盐酸多西环素、填充剂，再加入粘合剂等后通过挤出滚圆法制备成载药微丸，所得微丸直径控制在 0.3-1.5mm，优选 0.6±0.1mm 范围的微丸作为制备速释或迟释微丸的丸芯。

(b) 速释微丸，由载药微丸和隔离层处方在一定工艺条件下进行制备而得。隔离层辅料选用一种或者几种成膜包衣材料，并加入增塑剂和遮光剂的辅料组合。所制得微丸的表面光滑圆整，有良好的稳定性和流动性。

(c) 迟释微丸，由速释微丸进行迟释材料的包衣，包衣材料包括乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树酯、乙基纤维素水分散体、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素醋酸纤维素酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸乙烯酞酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸酯、羟丙甲基纤维素琥珀酸酯中的一种或者几种，同时还需加入抗粘剂、增塑剂和增溶剂以提高包衣液的稳定性并使得制备工艺顺利进行。

相对于盐酸多西环素双释放胶囊中速释部分来说，速释微丸中各组分的重量百分比为：盐酸多西环素 10-40％，填充剂30-80％，粘合剂0.5-15％，隔离层成膜材料0-15％，增塑剂A 0-5％，遮光剂 0-10％；

相对于盐酸多西环素双释放胶囊中迟释部分来说，迟释微丸中各组分的重量百分比为：盐酸多西环素 10-40％，填充剂20-70％，粘合剂0.5-15％，隔离层成膜材料0-15％，增塑剂A 0-5％，遮光剂0-10％，迟释材料0.5-30％，增塑剂B 0.3-5％，抗粘剂0.5-10％，增溶剂0.1-3％。

所述速释微丸或迟释微丸为骨架型微丸，有效成分为盐酸多西环素；

所述速释微丸或迟释微丸中的填充剂为蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素、海藻多糖、壳聚糖中的一种或者几种，

所述速释微丸或迟释微丸中的粘合剂为水、无水乙醇、水和乙醇的混合溶液、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠中的一种或者几种，

所述速释微丸或迟释微丸中的隔离层成膜材料为欧巴代 I、欧巴代 II、欧巴代 AMB、欧巴代 MP、羟丙甲基纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、聚乙烯醇中的一种或者几种，

所述速释微丸或迟释微丸中的增塑剂A为枸橼酸三乙酯、乙酰枸橼酸三乙酯、乙酰枸橼酸三丁酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、丙二醇中的一种或者几种，

所述速释微丸或迟释微丸中的遮光剂为二氧化钛、氧化铁红、氧化铁黄中的一种或者几种，