[发明专利]一种奥美沙坦中间体的制备方法及纯化方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，特别涉及一种奥美沙坦中间体4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法及纯化方法。

背景技术

奥美沙坦(Olmesartan Medoxomil Tablets)，化学名为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2′-(四唑-5-基)苯基]苯基]甲基咪唑-5-羧酸，结构式如下：

奥美沙坦是血管紧张素II受体拮抗剂。1991年，奥美沙坦酯由日本三共株式会社研制成功，并在众多国家获得专利保护。2002年4月，奥美沙坦酯获美国食品与药物管理局(FDA)批准，于同年5月在美国率先上市。截至2005年12月，奥美沙坦酯已在欧洲20多个国家和亚洲8个国家及地区上市。其降低舒张压的总体疗效优于其他已上市的同类产品，具有高效安全、作用持久和良好的耐受性等特点，尤其是对高血压患者的心脏、血管和肾脏有直接有效的保护作用，因此被视为目前理想的降压药。

4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(化合物(I))是合成奥美沙坦的重要中间体之一，对其合成方法的研究具有重要的经济价值和意义，其合成路线如下：

美国专利US4554358公开了一种通过4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮氯代后，减压蒸馏得到4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1，3-二噁戊环-2-酮，经过90℃重排反应后，再减压蒸馏，于91～93℃(2mmHg)得到4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，但在工业生产上较难达到2mmHg的真空度；而4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮在高热下易发生分解和聚合反应从而变质，高温下减压蒸馏产物分解较大，收率较低，且能耗较大，生产成本较高。

目前对于化合物(I)的纯化方法在工业生产上均采用减压蒸馏操作，通常报道的总收率为45％～55％之间，减压蒸馏后产品GC检测纯度达到90％～95％左右，很难达到98％以上的高纯度要求。此外，蒸馏时要求高真空度(2mmHg)，对设备要求很高，进一步放大受到限制，严重影响了该中间体的产能。

发明内容

本发明所要解决的技术间题是克服现有技术的不足，提供一种改进的奥美沙坦中间体4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的制备方法。

本发明同时还要提供一种奥美沙坦中间体4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的纯化方法。

为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案是：一种奥美沙坦中间体的制备方法，该奥美沙坦中间体的化学名称为4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，所述制备方法包括(1)、使4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮发生氯取代反应，并减压蒸馏得到4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1，3-二噁戊环-2-酮；(2)、使步骤(1)所得4-氯-4-甲基-5-亚甲基-1，3-二噁戊环-2-酮经重排反应生成4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，特别是，步骤(2)反应结束后，降温至50℃以下，浓缩至无溶剂，得到所述奥美沙坦中间体的粗品；所述制备方法还包括对奥美沙坦中间体的粗品进行重结晶纯化处理，获得含量大于等于98％的奥美沙坦中间体成品。

根据本发明，步骤(1)和(2)的具体实施可参照美国专利US4554358公开的方法进行。

根据本发明的进一步实施方案：所述重结晶纯化处理采用的重结晶溶剂为选自烷烃溶剂及醚类溶剂中的一种或多种的混合溶剂。所述烷烃溶剂包括但不限于石油醚、环己烷、正己烷、正庚烷等，所述醚类溶剂包括但不限于乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚等。优选地，重结晶溶剂为选自石油醚、环己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、甲基叔丁基醚以及苯甲醚中的一种。

优选地，重结晶溶剂用量为奥美沙坦中间体的粗品的重量的0.5～5倍。所述重结晶的温度为-20℃～0℃，析晶时间为1～48h。

根据本发明一个具体方面，所述重结晶具体实施如下：向所述奥美沙坦中间体的粗品中加入重结晶溶剂，搅拌降温至-20～0℃，析晶1～48h，抽滤，滤饼用选自石油醚、环己烷、正己烷、正庚烷、乙醚、甲基叔丁基醚及苯甲醚中的一种或多种的混合溶剂洗涤，即得所述奥美沙坦中间体成品。