[发明专利]注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法及制剂

说明书

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法及采用该制备方法制成的制剂。

背景技术

表柔比星为意大利学者Arcamone等在1975年通过半合成途径合成的一种蒽环类抗肿瘤抗生素。抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，主要有多肽类和蒽醌类。蒽醌类抗生素结构中含有蒽醌环与糖基，易溶于水，是酸碱两性化合物。多柔比星与柔红霉素是典型的蒽醌类化合物，抗瘤谱广，但对心脏毒性较大。但多柔比星的衍生物表柔比星的心脏毒性远低于多柔比星。

盐酸表柔比星热稳定性较差，通常在注射剂中都做成冻干制品。盐酸表柔比星原料质量标准在EP7.0、BP2009、中国药典2010年版中均有收录，注射用盐酸表柔比星质量标准在中国药典2010年版中有收录。在中国药典2010版二部中，盐酸表柔比星原料和制剂的有关物质和pH值的限度如表1所示。

表1

盐酸表柔比星于1984年12月首次在意大利上市，上市剂型为冻干制剂。国内该药品的商品名为法玛新，规格有10mg和50mg。该药品的处方由盐酸表柔比星、乳糖以及羟苯甲酯组成，其中乳糖为支撑剂，羟苯甲酯为抑菌剂，并采用常规配制及冻干工艺进行注射用盐酸表柔比星药品的制备。研究发现，采用常规配制及冻干工艺制备得到的这种药品，其它单个杂质含量较高，达到约0.6％-0.8％，有时超出产品质量标准中对单个杂质限度的要求。该制剂存在有关物质含量高、质量不稳定及安全性差的缺点。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明的一个目的是提供上述注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法，该方法工艺简单，易于操作。

本发明的另一个目的是提供一种有关物质含量低、质量稳定且安全性高的注射用盐酸表柔比星制剂。

为达到以上目的，本发明采用的技术方案是：注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法，包括配制盐酸表柔比星水溶液、除菌过滤、灌装以及冻干步骤，且在配制盐酸表柔比星水溶液时，采用酸性pH调节剂调节盐酸表柔比星水溶液的pH值为3.2～4.5，并在40℃～80℃下加热保温30分钟～120分钟。

进一步，所述酸性pH调节剂为挥发性酸。

再进一步，所述挥发性酸为盐酸、醋酸、亚硫酸、硝酸或氢氟酸。所述挥发性酸优选为盐酸或醋酸。

进一步，所述挥发性酸的浓度为0.01～12mol/L。

进一步，在配制盐酸表柔比星水溶液时，加热温度为50～70℃，保温时间为50～100分钟。

本发明还提供采用上述注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法所制成的注射用盐酸表柔比星制剂。

进一步，制剂中含有占制剂总重量40～90％的支撑剂、占制剂总重量0.09～0.05％的抑菌剂、占制剂总重量的0～0.1％的抗氧剂和占制剂总重量0～0.1％的金属离子鳌合剂。

再进一步，所述支撑剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐和氯化钠中的一种或多种。

进一步，所述抑菌剂为羟苯甲酯，所述抗氧剂为生育酚、维生素C或二者的混合物，所述金属离子鳌合剂为依地酸二钠、依地酸钙二钠或二者的混合物。

本发明在注射用盐酸表柔比星制剂的配制阶段采用酸性pH调节剂调节盐酸表柔比星溶液的pH值为3.2-4.5，并在40-80℃加热保温30-120分钟，通过采用这种特殊的配制工艺，有效抑制了产品配制及冻干过程中二聚体杂质的生成。相对于采用常规配制及冻干工艺制备得到的同类药品，采用本发明的配制及冻干工艺制得的盐酸表柔比星产品中，二聚体杂质含量大多小于0.2％，总杂质含量大多不超过1％，产品质量大大优于药典规定的单个杂质含量不超过0.8％、总杂质含量不超过2.5％的规定，显著提高了产品质量及安全性，并且配制工艺简单，易于操作，得到的产品外观良好。

附图说明

图1是本发明实施例1制备样品有关物质的HPLC图；

图2是本发明实施例2制备样品有关物质的HPLC图；

图3是本发明实施例3制备样品有关物质的HPLC图；

图4是本发明实施例4制备样品有关物质的HPLC图；

图5是本发明实施例5制备样品有关物质的HPLC图；

图6是本发明实施例6制备样品有关物质的HPLC图；

图7是本发明实施例7制备样品有关物质的HPLC图；

图8是本发明对比例制备样品有关物质的HPLC图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步描述。