[发明专利]一种盐酸氯丙嗪的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸氯丙嗪的合成工艺。

背景技术

吩噻嗪类的代表药，为中枢多巴胺受体的阻断剂，具有多种药理活性，如治疗精神病、镇吐、顽固性呃逆、低温麻醉及人工冬眠、心力衰竭。盐酸氯丙嗪常用的合成工艺是以主环的2-氯吩噻嗪与侧链N，N-二甲基-3-氯丙胺为原料，以氢氧化钠为缩合剂反应生成氯丙嗪，所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐，即得盐酸氯丙嗪，反应方程式如下：

。上述合成工艺所得盐酸氯丙嗪的得率不是很高，缩合反应的摩尔收率约为70％，且质量差异大。

发明内容

本发明提供了一种产率较高的盐酸氯丙嗪的合成工艺，通过选用氢氧化钠和四丁基溴化铵为缩合剂，严格控制原料配比和成盐反应的指示剂终点，氯丙嗪的摩尔收率能达到90％以上，并且质量符合BP药典要求。

本发明提供一种盐酸氯丙嗪的合成工艺，其特征是以主环的2-氯吩噻嗪与侧链N，N-二甲基-3-氯丙胺为原料，以氢氧化钠、四丁基溴化铵为缩合剂反应生成氯丙嗪；所得氯丙嗪与氯化氢气体成盐，即得盐酸氯丙嗪。

作为优选，2-氯吩噻嗪与N，N-二甲基-3-氯丙胺、氢氧化钠、四丁基溴化铵的质量比是1∶0.5-0.7∶0.9-1.2∶0.01-0.03。

作为优选，缩合反应包括下列步骤：

1)在干燥洁净的反应锅中投入2-氯吩噻嗪和带水甲苯，搅拌加热，先常压蒸出甲苯，然后减压干燥；

2)再往1)中的反应锅中投入氢氧化钠、四丁基溴化铵和甲苯，搅拌加热，回流脱水，在回流下滴加含N，N-二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液，先快后慢，约在6小时内滴完，继续回流脱水，至30分钟内出水量少于10ml视为反应结束；

3)反应结束后，冷却水冷却至50℃以下，将水缓慢加入，防止冲料，搅拌，全溶后，静置1小时；

4)分去碱水层后，油层用50-60℃热水洗涤，分去水层；

5)甲苯层分水，搅拌加盐酸酸化至PH2-3，停止搅拌，静置，分去甲苯层，回收甲苯；

6)酸性水层加甲苯搅拌，加液碱碱化至PH12-13，静置分层，分去甲苯抽提液；甲苯抽提液加活性炭脱色，过滤，滤液用热水洗涤分去水溶液；

7)将处理后的甲苯抽提液减压蒸馏，回收甲苯，残留物即为氯丙嗪原料。

通过加入氢氧化钠、四丁基溴化铵作为缩合剂，大大提高了缩合反应的摩尔收率，由现有的70％提高到90％以上；控制缩合反应时2-氯吩噻嗪与N，N-二甲基-3-氯丙胺、氢氧化钠的质量比和滴加的N，N-二甲基-3-氯丙胺速度，进一步提高了氯丙嗪的产率。

成盐反应的步骤包括：

1)氯丙嗪原料溶解于异丙醇中，稍预热至20-30℃，打开HCl气体发生器上的盐酸和浓硫酸两旋塞阀，将产生的干燥HCl气体通入反应锅内，温度控制在45-55℃，氯丙嗪与异丙醇、浓硫酸、盐酸的质量比是1∶2.5-3.5∶0.8-1∶0.5-0.8；

2)约4-5小时通酸结束，用溴甲酚蓝指示剂控制终点，当指示液颜色从蓝色变为黄色即为终点，立即关两酸滴加阀，将余气排空，搅拌10分钟复测；

3)将料液抽入脱色锅，加活性炭回流脱色1小时，压滤，精滤后进入结晶锅；

4)滤液先用水冷却至40℃以下，再用冷冻冷却至0℃以下，析出结晶；用离心机甩滤，用异丙醇洗涤、甩干，出料进烘，烘干温度80-100℃，相对真空度≤-0.035MPa(260mmHg)，烘干时间8-12小时得盐酸氯丙嗪。

加成反应时需要控制好氯丙嗪与异丙醇、浓硫酸、盐酸的质量比，严格控制好溴甲酚蓝指示剂的终点，使产品更加质量稳定。

按照本发明的技术效果是盐酸氯丙嗪摩尔收率显著提高，能达到90％以上，质量符合BP药典要求。

具体实施方式

实施例1 盐酸氯丙嗪的合成

一、缩合反应

1)在干燥洁净的反应锅中投入2-氯吩噻嗪和带水甲苯，搅拌加热，先常压蒸出甲苯，然后减压干燥；

2)再往1)中的反应锅中投入氢氧化钠、四丁基溴化铵和甲苯，搅拌加热，回流脱水，在回流下滴加含N，N-二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液，先快后慢，约在6小时内滴完，继续回流脱水，至30分钟内出水量少于10ml视为反应结束；其中2-氯吩噻嗪与N，N-二甲基-3-氯丙胺、氢氧化钠、四丁基溴化铵的质量比是1∶0.5∶0.9∶0.01。

3)反应结束后，冷却水冷却至50℃以下，将水缓慢加入，防止冲料，搅拌，全溶后，静置1小时；