[发明专利]一种钙离子选择性螯合剂的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种生物药剂的合成方法，特别是涉及一种钙离子选择性螯合剂的合成方法。

背景技术

2-双(2-氨基苯氧基)乙烷-N,N,N',N'-四乙酸2a（O,O'-Bis(2-aminophenyl)ethyleneglycol-N,N,N',N'-tetraacetic acid），简称BAPTA，是一种无毒的钙离子选择性螯合剂与指示剂。它基本的螯合单位和EDTA类似，只是两个脂肪氮被芳香氮所替代。因此，BAPTA在生理pH下不会被质子化。BAPTA的pKa3为5.47，pKa4为6.36。这个特点显示了去质子化的步骤并不包含在Ca的螯合步骤中。由于不受质子的干扰，它的螯合率比EGTA要高很多。

1980年Tsien等提出了对钙离子最佳选择性结构的基础上向EDTA中引入芳香发色团（即BAPTA），苯环的引入保持了对钙离子的高选择性，在生理条件下完全离子化，因而与钙离子络合不受PH值变化的影响，结合钙离子的速度也大大提高了。(Tsien R Y. Biochemistry, 1980, 19(11): 2396) 然而，它的衍生物在细胞浆中可以很容易地水解，它可以与钙离子形成螯合物从而有效缓解血浆浓度的变化。这种螯合物与内皮细胞接触可以增加环前列腺素在动脉内皮细胞中的释放率。而且向芳环中引入卤素可以极大地增强环前列腺素与自由羧酸钙离子的作用，这种作用可以使增加的环前列腺素离解，进而与钙离子螯合。环前列腺素，它是一种抗血凝剂有助于血管扩张，以增加活性血小板的数量来防止血管破损处形成血栓。因为减少了动脉肌细胞中胆固醇的含量，从而降低动脉硬化的发生概率。(Heilporn S, Broeders F, Daloze D. Bull. Soc. Chim. Belg, 1994, 103(7): 309)

2-双(2-氨基苯氧基)乙烷-N,N,N',N'-四乙酸酯可以透过细胞膜已成为研究细胞Ca²⁺生理功能的有利工具，杨丽萍等提出2-双(2-氨基苯氧基)乙烷-N,N,N',N'-四乙酸甲酯1a可在不损伤细胞膜的情况下而进入细胞，在细胞内水解出游离的BAPTA，在生理pH条件下与细胞内游离Ca²⁺结合，似有使红细胞骨骼蛋白构象起稳定作用而提高红细胞抗高温的能力(YANG Li-Ping，TU Hui-Ping，FU Hong-Yan. Journalof East China Normal University(Narural Science), 1996, (1): 45)

下面的合成路线是已发表并公开的反应路线，其产品收率化合物2-双(2-氨基苯氧基)乙烷-N,N,N',N'-四乙酸甲酯1a是71%，2-双(2-氨基苯氧基)乙烷-N,N,N',N'-四乙酸2a收率无报道。

第一步反应

    

第二步反应

    

上述方法存在步骤繁琐、产品纯度和收率低的问题。为了降低成本，提高纯度和收率，需要改进工艺步骤。而且上述化合物用于生物医药方面，其纯度必须要达到一定的标准才能保证使用品质。

发明内容

本发明的目的在于提供一种钙离子选择性螯合剂的合成方法，该方法提出一种工艺方法的改进，省去用磷酸洗涤至中性这一步骤，并采用化学提纯的方法，化合物2a纯度可达99%，且在该纯度下的收率可达到94%。

本发明是通过以下技术方案实现的：