[发明专利]一种坎地沙坦酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体地说，涉及一种沙坦类高血压药物坎地沙坦酯的制备方法。

 

背景技术

坎地沙坦酯的化学名称为：(±)-1-[[(环己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑基-5)-[1,1'-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，其结构式为：

坎地沙坦酯作为坎地沙坦的前体药物，在胃肠道中，它可以被快速完全地水解为坎地沙坦。坎地沙坦为血管紧张素II AT1受体拮抗剂，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素II的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力，是一种长效的受体拮抗剂。

文献US 5,196,144、EP 688,272中，坎地沙坦酯的合成路线比较长，包括了单酯物的制备；2-叔丁基氧基-3-硝基苯甲酸乙酯的制备；苄基化反应；脱保护基；硝基的还原；咪唑物的制备；制备四氨唑物；水解反应；保护反应；酯化、脱保护基，得坎地沙坦酯产品。

一些参考文献公开了坎地沙坦酯的制备技术，例如US2010210852、US2010197933、US5196444A，W02008012371A，JP2010116409，CN200510000109.6、CN200510022136.3、CN101781286A等均报道了制备坎地沙坦酯的方法，但这些方法制备的坎地沙坦酯存在一个共同的问题，就是由于仍存在杂质，得到坎地沙坦酯纯度不高。当其用在制备坎地沙坦西来替昔酯时难以纯化和处理，所得的仍是油状的坎地沙坦西来替昔酯。

    CN101781286A对粗产物用甲醇重结晶，纯度为90～91%。CN200510022136.3涉及坎地沙坦酯的一种新型制备工艺，其合成步骤包括：1.三苯甲基四氮唑中间体的制备方法；2.环己基氯乙基碳酸酯制备方法；3.以环己基氯乙基碳酸酯作为酯化试剂合成坎地沙坦酯，粗产物经硅胶柱层析分离纯化，收率89%得产物，然后将产物用乙醇水溶液结晶，收率92%。该方法总收率低，且不适合工业生产的需要。

另外，在坎地沙坦酯存放不当或存放时间过长时，会导孜药物活性成分含量降低，色泽加深，有关物质含量升高。在某些情况下，由于生产工艺控制不当，导致药物纯度也不符合要求。因此有必要对不合格的产品进一步进行纯化，以高产率提供高纯度的坎地沙坦酯。

发明内容

本发明提供了一种坎地沙坦酯的制备方法，可以解决现有技术存在的反应效率不高且收率偏低的问题，减少了有毒试剂的污染和浪费，提高了产品收率，具有广泛的应用价值。

本发明通过下列反应步骤实施：

本发明包括下列步骤：

(1) 由2-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯和4-醛基-2-联苯甲腈在有机溶剂中，温度控制在0~5℃的条件下，经缩合反应生成2-[[2’-氰基联苯-4-基]亚甲氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(Ⅰ)；

    (2)化合物(Ⅰ)与10%的钯碳在高压釜中反应，用氮气置换空气3次，再用氢气置换氮气5次，通氢气至0.20~0.25MPa，升温至40~45℃反应还原得2-[[2’-氰基联苯-4-基]甲基]氨基]-3-氨基苯甲酸甲酯(Ⅱ)；

    (3)化合物(II)与原碳酸四乙酯加热至80℃，反应1小时环合得1-[(2’ -氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(Ⅲ)；

    (4)化合物(Ⅲ)与三丁基迭氮化锡反应，氰基转变为四氮唑环，得2-乙氧基-1-[[2’-（1H -四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸乙酯(Ⅳ);

    (5)化合物（Ⅳ）在碱性条件下水解生成2-乙氧基-1-[[2’ -（1H -四唑-5-基）联苯基-4-基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸（Ⅴ）；

    (6)化合物(Ⅴ)与三苯基氯甲烷及三乙胺盐酸盐反应，经过N-保护反应，得到化合物2-乙氧基-1-[[2 ，-（1-三苯甲基四唑-5-基）联苯基-4基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸（Ⅵ）；

   （7）化合物（Ⅵ）经过酯化反应，生成化合物2-乙氧基-1-[[2 ，-（1-三苯甲基四唑-5-基）联苯基-4基]甲基]苯并咪唑-7-羧酸，1-[[环已基氧基]羰基]氧基]乙基酯（Ⅶ）；