[发明专利]一类苯丙基哌嗪衍生物及其镇痛用途

说明书

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类苯丙基哌嗪类衍生物、制备方法、含有该类衍生物的药物组合物，以及此类衍生物在镇痛方面的用途。

背景技术

寻求有效缓解慢性和非慢性疼痛的药物和治疗靶标，一直是医药研究工作者锲而不舍的努力方向。临床上应用最为广泛的镇痛药物是μ-阿片受体激动剂，一直以来都被用于治疗各种中度至严重疼痛。但大量临床实践也表明，μ-阿片受体激动剂对钝痛，特别是神经疼痛和炎症疼痛的疗效不理想。且μ-阿片受体激动剂存在上瘾和依赖性、呼吸抑制、胃肠抑制以及顽固便秘等副作用，特别是上瘾和依赖性，存在药物滥用的危险，无法达到疗效好、副作用小的用药要求。

在对κ-阿片受体激动剂进行的长达三十多年的研究发现，κ-阿片受体激动剂显示出了很强的镇痛作用，并能免除部分吗啡样副作用，对抗μ-阿片受体激动后引起的药物依赖性，但依然存在无法避免的中枢副作用，包括对运动机能的损害、镇静、中枢神经系统失调及利尿等，到目前为止，尚没有纯粹的κ-阿片受体激动剂上市。

曲马多(tramadol)和他喷他多(tapentadol)，具有抑制去甲肾上腺素(NA)再摄取活性的μ-阿片受体激动剂，因为镇痛效果显著而成瘾性低，在临床上得到了广泛的应用。互补的作用机理通过减少对μ-阿片受体激动剂的需求量，协同增强μ-阿片受体激动剂的镇痛效能并减少副作用，成功地向疗效好、副作用小的用药期望迈进了一大步。但是曲马多已经爆出了成瘾滥用的问题，我国2008年1月1日将曲马多列为精神品进行管理。

寻求能够有效缓解疼痛，而又不产生阿片类副作用的止痛剂，仍然任重而道远，市场对新的止痛剂仍然有着很大的需求。

发明内容

本发明的目的在于开发具有NA再摄取抑制活性的κ-阿片受体激动剂，充分发挥免除了部分吗啡样副作用的κ-阿片受体激动剂强大的镇痛活性的同时，与NA再摄取抑制机制互补，减少κ-阿片受体激动剂的需求量，协同增强κ-阿片受体激动剂的镇痛效能，从而减小副作用，得到适用于治疗中度至重度疼痛，而不会产生阿片类副作用的止痛剂。

本发明公开了通式(I)的苯丙基哌嗪衍生物或其药学上可接受盐：

其中：

R¹表示氢、C₁-C₆烷基；

R²表示氢、羟基；或者R¹和R²合为羰基；

R³表示氢、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

R⁴表示芳基、芳烷基、卤素取代的芳基或卤素取代的芳烷基；芳基选自苯基、萘基或含有氮原子、硫原子或氧原子的芳杂环基；芳烷基表示苯甲基、苯乙基或含有氮原子、硫原子或氧原子的芳杂环基甲基；卤素取代是单取代、双取代或三取代；

R⁵表示氢、羟基或C₁～C₆烷氧基，R⁵可以是单取代、双取代或三取代。

R¹优选表示甲基或乙基，R²表示氢或羟基。

R³优选是甲基。

R⁴优选表示苯甲基、3，4-二氯苯甲基、吲哚-3-基或苯并呋喃-3-基。

R⁵优选表示羟基或甲氧基。

式I的化合物可与药学上可接受的酸形成加成盐，所述酸优选盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、马来酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸或乙酸。

本发明优选化合物如下：

1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(4-苯乙酰基哌嗪)-1-丙酮

1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-[4-(3，4-二氯苯乙酰基)哌嗪]-1-丙酮

1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-[4-(1H-吲哚-3-甲酰基)哌嗪]-1-丙酮

1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-[4-(苯并呋喃-3-甲酰基)哌嗪]-1-丙酮

1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-[4-(萘-2-甲酰基)哌嗪]-1-丙酮

1-(4-苯乙酰基哌嗪)-2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊-3-醇

1-[4-(3，4-二氯苯乙酰基)哌嗪]-2-甲基-3-(3-甲氧基苯基)戊-3-醇