[发明专利]一种阿戈美拉汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗抑郁药物的制备方法，具体地说，涉及一种阿戈美拉汀的制备方法。

背景技术

据统计资料显示：全球每年用于抑郁症医疗上的费用总计约为600亿美元。美国每年大约有1100万人患临床抑郁症，每年因此而造成的支出达到437亿美元，且大约15％的抑郁症患者最终会以自杀了结一生。世界卫生组织发表的《2001年世界卫生报告》强调，抑郁症目前已成为世界第四大疾病，到2020年可能会成为仅次于心脏病的第二大疾病。

目前中国的抑郁症的患病率约为3％～5％，抑郁症患者约有3600万人，与高发病率形成鲜明反差的是，目前全国地市级以上医院对抑郁症的识别率不到20％。而在现有抑郁症患者中，只有不到10％的人接受了相关药物治疗。抑郁症作为高速发展的现代经济的“副产品”，越来越广泛地影响着人们的生活。

抗抑郁药自从20世纪50年代问世以来，发展很快，特别是近十几年来许多新型抗抑郁药层出不穷，抗抑郁药可分为7类：5-羟色胺再摄取抑制药（SSRI）、单胺氧化酶抑制药MAGI、苯基哌啶衍生物、5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂药(SNRI)、氨基酮类抗抑郁药、三环类抗抑郁药（TCA）和四环哌嗪氮杂卓类药，由于以上化学合成药物在长期服用后会出现严重的毒副作用，许多患者被迫停止治疗。 褪黑素类似物阿戈美拉汀agomelatine由Servier公司开发研制，于2009年5月在欧洲获批上市,它既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。阿戈美拉汀的作用机制与上述药物均不相同，临床研究表明该药有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应。

     目前临床上常用的抗抑郁药物有单胺氧化酶抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）等，其中SSRIs占临床使用的70％以上。然而SSRIs药物具有特异性副作用，尤其影响性功能，且有证据表明SSRIs对轻至中度抑郁症有效，而对极重度抑郁症的疗效欠佳。

    阿戈美拉汀对所有类型的抑郁症均有效，而且阿戈美拉汀的作用机制与上述药物均不相同，并且在有效性和安全性上有着显著的优势和特点。目前，国内的阿戈美拉汀制剂全靠进口，市售价格比较高，远不能满足患者的需要，急需开发阿戈美拉汀以满足国内市场，但是尚未有适合阿戈美拉汀原料药的产业化生产方法。

    目前，现有的阿戈美拉汀原料药的制备工艺主要包括以下几种：

    一、欧洲专利EP0447285公开的制备方法，工艺路线如下式所示：

    该方法以7-甲氧基-1-四氢萘酮（9）为原料，与溴代乙酸乙酯及Zn发生Reformatsky反应，然后再用P₂O₅进行脱水得7-甲氧基-3，4-二氢-1-（2H）-萘撑基乙酸乙酯（10），215℃下，对化合物（10）进行硫化脱氢得萘的衍生物2-（7-甲氧基-1-萘基）乙酸乙酯（7），进一步皂化得2-（7-甲氧基-1-萘基）乙酸（6），（6）与SOCl₂ 反应得酰氯后，与氨水反应得酰胺（5），再用三氟乙酸酐进行脱水得对应的腈（4），Raney-Ni/H2进行还原得2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺，最后与乙酰氯在吡啶存在下生成终产物阿戈美拉汀（1）。

    该方法具有以下不足之处：1）第一步Reformatsky反应的再现性问题。2） 第二步芳构化的后续步骤常常是不完全的，并且造化后难以得到纯化的产品。3） 整体反应步骤过多，不利于工业化生产。 

    二、中国专利200910046935.2公开的制备方法，工艺路线如下式所示：

    以7-甲氧基-1-四氢萘酮（9）与腈乙酸反应得（7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基）乙腈（8），以2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌（DDQ）为脱氢剂，室温下二氯甲烷中反应得化合物（4），然后向氢还原反应中加入乙酸酐进行一锅反应可直接得到终产物（1）。反应过程如下式所示：

该方法虽然整体步骤少， 关键是采用DDQ氧化脱氢，效果较高但该工艺的所用如DDQ、氰基乙酸等试剂价格较高，因此工艺成本高。而且反应条件要求比较高，不利于产业化生产。