[发明专利]光学活性三环乙酸盐类化合物、其制备方法和用途

说明书

相关申请

本申请是一件分案申请，原申请的申请号为200810045870.5，申请日为2008年8月22日，发明创造名称为“用于制备雷美替胺的化合物、其制备方法和用途”。

 

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及光学活性三环乙酸盐类化合物，具体涉及光学活性2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸与手性胺形成的盐，其制备方法和在制备失眠症治疗药物——雷美替胺（Ramelteon）及其光学异构体中的应用。

 

背景技术

雷美替胺化学名为：(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并-[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，为一种强效、高选择性的褪黑激素受体激动剂，它与视交叉上核（也称为昼夜节律钟）上的褪黑激素MT₁和MT₂受体有较高的亲和力，而不与MT₃受体作用；雷美替胺对MT₁和MT₂受体呈特异性完全激动作用，且对MT₁受体的亲合力、选择性较褪黑素强，而MT₁受体被认为是人体睡眠管理的一个组成部分，与苯二氮类药物不同，本品不会减少人体眼速动期（REM）睡眠。此外，雷美替胺不与GABA受体复合物等神经递质受体结合，在一定的范围内也不干扰多数酶的活性，因此，能避免与GABA药物相关的注意力分散（可能导致车祸、跌倒骨折等），以及药物成瘾和依赖性。雷美替胺在临床上主要用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效。其化学结构式如下：

对于光学活性雷美替胺的合成，目前已有文献报道了多条路线，这些合成方法一般采用均相不对称催化氢化、制备型手性柱拆分或酶促水解拆分等方法构筑分子中的手心中心，现将这些相关文献列举如下：

1. Sanjog R, Chandrakant ST, Mohanlal PJ. et al. WO2008062468

2. Shinichi U, Eigo M, Atsushi I, Takashi O, Shigeharu S. WO2006030739

3. Toru Y, Masayuki Y, Mari A. et al. Tetrahedron: Asymmetry2006, 17(2): 184-190

4. Osamu U, Kohji F, Ryosuke T. et al. J Med Chem2002, 45(19): 4222-4239

5. Shigenori O, Masaomi M. WO9963977

6. Takashi I, Takashi M, Hidenori U. et al. JP 11140073

7. Toru Y, Mari A, Mitsuru K. JP 11080106

8. Shigenori O, Osamu U, Kohji F. et al. WO9732871。

上述合成光学活性雷美替胺的方法，存在使用原料价格较高、且不易得（如：[RuCl(benzene)(R)-BINAP]Cl、Ru(OAc)₂-[(R)-BINAP]、Ru₂Cl₄[(R)-BINAP]₂NEt₃、酰胺水解酶等）；反应条件苛刻（需绝对无水溶剂、高压氢化）；反应步骤多、总收率偏低；制备过程中“三废”排放严重；反应操作及后处理过程繁琐、产品中重金属超标等不足，使雷美替胺的制备成本较高，大量制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率和光学纯度高、“绿色环保”的雷美替胺合成方法。

 

发明内容