[发明专利]一种N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的一种制备方法。

背景技术

N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸，又称MOC-L-叔亮氨酸，CAS号162537-11-3，英文名称(S)-N-(METHOXYCARBONYL)-TERT-LEUCINE，结构如下式所示，

。

MOC-L-叔亮氨酸是医药化工中非常重要的中间体，应用广泛，可用作合成多类药物的关键中间体。

瑞士诺华公司申请的专利US5849911（申请日1997年4月9日）实施例46最先公开了阿扎那韦及其制备方法，其中包括一种如下式所示的以MOC-L-叔亮氨酸为中间体的阿扎那韦制备方法。其后WO2010146119、 WO 2008065490、 US 20090270499、 WO 2009130534、CN 101391978、US 7829720等公开阿扎那韦合成路线的专利或专利申请中，也以MOC-L-叔亮氨酸作为重要中间体。

 

    WO2010111483、WO2010144646、WO2010117704、WO2011004276、WO 2011009084等专利申请公开了一系列治疗丙型肝炎病毒的化合物，其制备路线中均以MOC-L-叔亮氨酸为中间体。

WO 2010077317公开了一类治疗艾滋病的类肽物蛋白酶抑制剂，其制备方法中MOC-L-叔亮氨酸也是一种为重要中间体。

WO 2008011117和WO 2008011116(申请人Gilead Sciences, Inc., USA )公开了一类新的HIV蛋白酶抑制剂，将MOC-L-叔亮氨酸作为其制备方法中的中间体。 

现已有技术中，常由L-叔亮氨酸和氯甲酸甲酯经取代反应制备得到MOC-L-叔亮氨酸，施贵宝公司于1993年6月25日申请的专利US5559256最早公开了该路线。其后如US20050131017、WO2005061487、WO20050148623、CN101391978、JP2009242288、WO2010122682、WO2011004276等，均采用此路线合成MOC-L-叔亮氨酸。

但该路线采用手性原料L-叔亮氨酸，L-叔亮氨酸分离提取困难且成本很高，不适于MOC-L-叔亮氨酸的大规模工业化生产。

鉴于MOC-L-叔亮氨酸在医药化工领域的广泛应用以及现有路线存在的如上缺陷，所以有必要开发一种成本低的适合工业化生产的MOC-L-叔亮氨酸合成路线。

发明内容

本发明克服上述现有路线中的缺陷，提供了一种成本低、工艺合理、适合工业化生产MOC-L-叔亮氨酸的方法。该方法以2-甲氧基酰胺基-3,3-二甲基丁酸为原料，通过拆分剂拆分制备MOC-L-叔亮氨酸。

进一步地所述拆分剂为胺类化合物，更进一步地所述拆分剂为R构型的手性胺类化合物。

所述胺类化合物可以选自如下三类：

第一类胺类化合物为下式所示化合物：

，

 其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆相同或不同地可以但不局限于是H、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、环烷氧基、硝基或卤素。所述烷基优选为C1～C6的烷基，实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基等。所述环烷基优选为C3～C6的环烷基，实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。所述芳基指的是：包括通过除去一个氢而衍生自芳族的有机基团，并包括单环与多环基团，芳基的实例包括苯基、联苯基、萘基等。所述芳烷基指芳基－烷基的复合基团，其中烷基与芳基的定义如上所述，芳烷基的实例包括苄基、苯乙基等。所述烷氧基指：单独或作为基团的一部分，是指烷基醚基团，其中烷基的定义如上所述，优选为C1～C6的烷基醚基团，烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。所述环烷氧基指：单独或作为基团的一部分，是指环烷基醚基团，其中环烷基的定义如上所述，环烷氧基的实例包括环丙氧基、环戊氧基等。

所述卤素指：氟、氯、溴或碘。

所述n1与n2表示碳原子个数，可以为0，优选为0～6的整数。

所述的第一类胺类化合物的优选为：D-α-苯乙胺、(R)-1-(4-氟苯基)乙胺、(R)-(+)-1-苯丙胺等。