[发明专利]11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学物质的合成，特别是涉及一种11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的制备方法。

背景技术

11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓是制备喹硫平的一种中间体，半富马酸喹硫平是国内外治疗精神分裂症的重要药物之一，因此，合成其中间体11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓具有十分重要的意义。

11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓，其结构式为                                                ，分子式:C₁₃H₁₀N₂S，分子量为226。

现有合成11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的方法，包括：

如文献（Synthesis of 11-Aminodibenzo［b,f］［1,4］thiazepines and Fluoro Derivatives，J.Heterocyclic Chem.,34,465,1997）和文献A Process for the preparation of Quetiapine（WO2009095529）所公开的内容，以邻氨基苯硫酚和邻氯苯腈反应制备2-氨基-2′-腈基二苯硫醚，再在NaH作用下合环制得11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓。该合成方法第一步采用DMF单一溶剂，高温下反应生成的碳酸氢钾会有分解，生成水，会使原料发生副反应；第二步用到过量的NaH,后处理加水产生氢气，容易发生危险；且每步反应后处理都是直接加大量水再用大量溶剂萃取产物，这带来了大量的废水，工业化生产会加大处理废水的成本，且操作复杂。

如文献（11-basic substituted Dibenzodiazepines and Dibenzothiazepines，US3539573） 中用三氯氧磷将二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓-11-（10H）酮氯化成11-氯二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓，再与氨水在室温下反应制得目标产物11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓。该方法第一步氯化产率在50%左右，且使用了三氯氧磷，且过量很多，工业化生产会生成大量的含磷废水，对环境不友好。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种制备11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的方法，该方法具有操作简单、安全，副产物少，对环境友好等优点。

本发明提出的一种11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的制备方法，先用邻氨基苯硫酚和邻氯苯腈制备2-氨基-2′-腈基二苯硫醚，然后将其与叔丁醇钠或叔丁醇钾反应，得到目标产物11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓。其反应路线如下： 

 

本发明中，在用邻氨基苯硫酚和邻氯苯腈制备2-氨基-2′-腈基二苯硫醚的过程中，采用N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和苯的混合溶剂，从而将反应过程中产生的水及时脱掉，减少副反应发生；而且还可通过改变DMF和苯的体积比，很容易控制不同的反应温度(低于DMF的回流温度)。在第二步骤的合环制备目标产物过程中采用叔丁醇钠或叔丁醇钾，比现有公开文献中所用的NaH相对安全。 

本发明11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓的制备方法，包括以下步骤：

（1）制备2-氨基-2′-腈基二苯硫醚

用N,N-二甲基甲酰胺和苯的混合溶剂，将邻氨基苯硫酚和邻氯苯腈制备2-氨基-2′-腈基二苯硫醚；

（2）制备11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓

将步骤（1）所得与叔丁醇钠或叔丁醇钾反应，合环制备目标产物11-氨基二苯并［b,f］［1,4］硫氮杂卓。

所述步骤（1）中，采用分批加料；将碳酸钾和邻氨基苯硫酚加入DMF和苯的混合溶剂中，回流搅拌0.5～1小时。再将邻氯苯腈溶解在DMF中滴加，滴加温度为50～100℃；滴加时长为0.5～4小时；反应温度为90℃～115℃；反应时长为3～10小时；反应物的摩尔比为邻氨基苯硫酚∶邻氯苯腈∶碳酸钾为1.0∶0.9～2.0∶0.9～2.0；溶剂DMF:苯的体积比为1.0～3.0∶1.0；反应过程中脱水，过滤掉无机盐，解压蒸馏回收大部分溶剂，再将剩余物慢慢加入到饱和NaCl溶液中，并剧烈搅拌，析出产品，抽滤得醚化产物2-氨基-2′-腈基二苯硫醚。