[发明专利]一种复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊的制备方法，属于药物制剂领域。 

背景技术

心血管疾病是目前威胁人类健康的杀手，其发病率和死亡率已经超过肿瘤而跃居第一位。一项关于我国人口死亡原因的调查结果显示，心血管疾病占40％。而心血管疾病的发病的最主要原因为动脉粥样硬化(atherosclerosis)，动脉粥样硬化是血管硬化疾病中常见而最重要的一种。病变主要发生在主动脉冠状动脉和脑动脉，肾动脉和肠系膜动脉亦有发生。其病理变化累及动脉血管内膜，内膜下层及中层。病变部位有脂质聚集，并侵入细胞内或内膜下细胞间隙，导致平滑肌细胞和结缔组织增生，出血，血栓形成和钙质沉着。由于细胞内外脂质聚集明显，在动脉内膜动脉内膜积聚的脂质细胞外观橙黄色粥样，因此成为动脉粥样硬化。发生动脉粥样硬化的血管壁增厚变硬，弹性减弱，官腔缩小，所支配器官可以发生缺血性病变。 

动脉粥样硬化的发病机制上未明确，但已证实粥样斑块中的脂质主要来自于血液。因而，一般认为本病的发生与脂质代谢紊乱和高脂血症的关系甚为密切。血脂包括胆固醇，甘油三酯，和磷脂等非水溶性物质，这些物质与载脂蛋白形成复合物-脂蛋白。脂蛋白溶解于血浆，并随血液循环运到全身各处。 

根据现有研究结果显示，辛伐他汀和烟酸两者合用，既能有效地降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)水平，又可以增加高密度脂蛋白(HDL)水平。烟酸和辛伐他汀合并用药不同于任何其他单一的降血脂药，可以总体改善血脂状况。辛伐他汀可降低LDL和总胆固醇，可用于原发性高胆固醇血症及动脉粥样硬化症。辛伐他汀对降低LDL具有显著效果，但对增加HDL作用较弱。烟酸的作用正相反，有很强的增加HDL作用，但降低LDL作用较弱。烟酸能有效增加HDL水平、降低甘油三酯与脂蛋白a的水平。辛伐他汀和烟酸两者合用，既能有效地降低低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TG)水平，又可以增加高密度脂蛋白(HDL)水平。同时烟酸制成缓释制剂后，降低了该药的峰谷波动，减少了烟酸不良反应的发生率，在安全性和使用方便性方面均优于现有降脂药。国外联合使用烟酸和辛伐他汀的III期临床研究显示，两药作用相加。治疗一年后，联合用药的降脂效果优于两种组成药物的任何一种，而副作用并未增加。本品与普通制剂和单方相比，可最大限度的减少由烟酸引起的头痛、面部潮红等副作用，在增强降脂效果的同时，血液的各项生化指标无明显变化。服用缓释烟酸制剂的患者肝毒性和疾病发生率较低。 

近几年治疗高血脂和高血压的复方药物开发是个发展趋势。哈药集团技术中心于2005年申报复方烟酸辛伐他汀缓释片，按照1.5类新复方申报，经过6年的苦心研究，现已获得临床批文，并对外公开转让。美国FDA于2008年2月15日批准了ABBOTT公司新的复方制剂“辛伐他汀烟酸缓释片”，商品名“SIMCOR”。其有三个规格，分别为500mg缓释烟酸/20mg辛伐他汀，750mg缓释烟酸/20mg辛伐他汀和1000mg缓释烟酸/20mg辛伐他汀。该制剂是继“复方烟酸洛伐他汀缓释片”之后上市的新型的烟酸和他汀类复方制剂，也是治疗混合型脂质失调和降低总胆固醇的药物。 

烟酸与辛伐他汀体内代谢过程具有明显的差异，本发明将烟酸部分作为缓释部分，辛伐他汀作为速释部分，制成复合制剂，既使各组分在体内发挥协同作用，最大限度地发挥药效，又可降低药物的毒副作用，减少血药浓度在体内的波动，减少病人服药次数。 

发明内容

本发明的目的是为了提供一种复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊。 

本发明的另一目的是为了提供一种复方辛伐他汀烟酸缓释胶囊的制备方法。 

本发明复方制剂中，每粒胶囊中含烟酸250～375mg，辛伐他汀5～10mg。 

本发明所述的辛伐他汀烟酸复方胶囊的制备方法包括以下步骤： 

a.烟酸素丸的制备： 

将烟酸、微晶纤维素(MCC)和低取代羟丙基纤维素(L-HPC)粉碎，过100目筛，混匀，加入适量的HPMC(E5)10％水溶液作为粘合剂，制备软材。将制得的软材加入离心式制丸机(WL350型，温州制药设备厂)的挤出机料斗，经1.0mm孔径筛挤出(挤出频率30Hz)后，将条状挤出物置于滚圆机内，初始保持滚圆频率35Hz持续约2分钟后，增加滚圆频率至60Hz，约20分钟条状物成丸后，出锅，选用14目及22目筛网进行筛分，选用中间目数微丸留用，其余微丸投入挤出机料斗，重复进行制丸操作。将中间目数留用微丸置于50±10C烘箱中至微丸干燥，筛取16～24目微丸待用。 

b.烟酸缓释微丸制备工艺