[发明专利]亚氨基吡格列酮的制备方法及相关中间体

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及亚氨基吡格列酮的制备方法及相关的中间体化合物。 

背景技术

5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]-苄基}-2-亚氨基-4-噻唑烷酮，即亚氨基吡格列酮，英文名：5-{4-[2-(5-Ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl}-2-imino-4-thiazolidinone，CAS号：105355-26-8，是吡格列酮的重要中间体，结构如下式1所示： 

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吡格列酮，英文名pioglitazone，化学名5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶）乙氧基]苯甲基]-2,4-噻唑烷二酮，是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，有降血糖、降血脂和降血胰岛素的作用，是治疗2型糖尿病药物中较为安全的药物。吡格列酮由日本武田与礼来公司合作开发成功，1997年7月经美国FDA批准后上市并于2005年进入中国。国内有20余家企业在生产该品，形成了国产品占据市场主导地位的局势。 

PCT专利申请WO2006035459（公开日：2006-04-06）公布了一种吡格列酮的路线。该路线先制备亚氨基吡格列酮，再与碳酸氢钠溶液反应、用盐酸处理后得到吡格列酮。路线如下所示： 

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该路线由2-（5-乙基-2-吡啶）乙醇（Ⅰ）与对氟硝基苯（Ⅱ）在碱溶液和催化剂中反应，得到式Ⅲ化合物5-乙基-2-（2-（4-硝基苯氧基）乙基）吡啶；式Ⅲ化合物经催化还原得到4-氨苯乙醚类化合物（Ⅳ）；然后化合物Ⅳ与丙烯酸乙酯（Ⅴ）、溴化氢在催化剂CuO中进行芳基化反应生成α-溴取代的羧酸类衍生物（Ⅵ）；不稳定的Ⅵ化合物然后与硫脲（Ⅶ）环合生成了2-亚氨基-4-噻唑烷酮类化合物Ⅷ，即亚氨基吡格列酮；亚氨基吡格列酮再与碳酸氢钠溶液反应、用盐酸处理后即得到吡格列酮。 

但该路线中，由4-氨苯乙醚类化合物（Ⅳ）与丙烯酸乙酯反应合成苯丙酸-α-溴代-4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基乙酯（Ⅵ）时，副产物多，收率低，纯化后收率仅为46.72%，与硫脲环合后得到的亚氨基吡格列酮的收率仅为56.20%。所用反应物丙烯酸乙酯为有毒品，且易燃，易聚合积热，引起爆炸，不适于亚氨基吡格列酮的工业化生产。 

发明内容

本发明克服了现有技术中存在的缺陷，提供了一种新的亚氨基吡格列酮合成方法，避免了易燃、有毒的丙烯酸乙酯的使用，该方法易于操作，且收率高，适合亚氨基吡格列酮的工业化生产。 

为了达到上述技术目的，本发明首先提供了一种化合物3，它的结构式如下所示： 

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进一步地，本发明提供了一种化合物3的制备方法，由化合物4即2-（2-（4-（氯甲基）苯氧基）乙基）-5-乙基吡啶和乙酰乙酸乙酯在碱性条件下经缩合反应得到。其反应式为： 

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提供所述碱性条件的试剂可以为乙醇钠、甲醇钠、氨基钠、钠氢，或者乙醇和氢氧化钠的混合溶液等。 

化合物4即2-（2-（4-（氯甲基）苯氧基）乙基）-5-乙基吡啶由化合物5即4-（2-（5-乙基吡啶-2-基）乙氧基）苯甲醇与氯化剂经氯化反应得到，其反应式为： 

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其中，氯化剂可以为SOCl₂或HClO等。 

化合物5由化合物6即4-（2-（5-乙基吡啶-2-基）乙氧基）苯甲醛和还原剂经还原反应得到，其反应式为： 

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其中，还原剂可以为NaBH₄或KBH₄等。 

更进一步地，本发明还提供了由化合物3与溴化剂反应制备苯丙酸-α-溴代-4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基乙酯（化合物2）的方法。化合物2由化合物3与溴化剂在碱性条件下进行溴化反应得到。其反应式为： 

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其中，提供所述碱性条件的试剂可以为乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钠或氨基钠等，所述溴化剂可以为NBS、二溴海因或溴素等。 

化合物2可以不经分离，在化验后直接与硫脲环合制得化合物1亚氨基吡格列酮。进一步地，亚氨基吡格列酮是由化合物2在乙醇和醋酸钠的混合溶液中与硫脲环合得到。其反应式为： 

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本发明提供了一种制备亚氨基吡格列酮的路线，该路线所采用的原料更加安全，避免了易燃且毒性较大原料的使用，更加容易操作和安全，且收率高，适合工业化生产。 

具体实施方式