[发明专利]青藤碱4-羟基醚化和酯化衍生物、制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及青藤碱4-羟基醚化和酯化衍生物及其制备方法，本发明还公开了上述化合物在制备抗炎免疫药物中的应用。

背景技术

过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员，包括PPAR-α，PPAR-γ和PPAR-δ三种亚型，能被一系列天然或人工合成的脂肪酸样化合物激活。PPAR一旦激活，就会与DNA结合调节基因转录而发挥生物效应。PPAR受体激动剂在促进脂肪细胞分化，逆转胰岛素抵抗，影响肿瘤生长，保护心血管系统和神经系统以及抑制炎症因子生成等方面具有显著的生物活性。PPAR-γ是目前研究最深入的PPAR受体亚型，在调节单核P巨噬细胞、T 细胞及NK细胞等免疫细胞的分化中有重要意义。活化的PPAR-γ可介导抑制单核细胞炎症因子TNF-α，IL-1，IL-2和IL-6的生成，产生抗炎作用。PPAR-γ活化后可抑制IL-2基因表达从而抑制人T淋巴细胞的早期活化，提示PPAR-γ配体具有治疗T 细胞介导的疾病的临床潜力(徐蓓, 等. 中华风湿病学杂志, 2011, 15(3): 197-200)。

ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3PUFAs)具有调节炎症和免疫功能的作用。其中二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）干预NF-kB通路的激活水平，是其发挥抗炎免疫的重要机制(Novak, T.E., et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2003, 284: L84 L89; Zhao, Y., et al., J Am Coll Nutr, 2004, 23(1): 71-78)。另外发现ω-3PUFAs的抗炎免疫活性还与PPAR信号转导途径有关。LPS致炎的动物实验中，抗炎因子IL-4、IL-10的抑制趋势能够被 EPA减轻，这与PPAR-γ表达增加密切相关(Kavanagh, T., Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2004, 70 ( 4) : 391-397)。鱼油可通过PPAR-α上调含有PPRE的脂酰辅酶A氧化酶的基因表达，这可刺激脂肪酸和AA的β氧化，促进它们的代谢，从而减轻炎症反应(Forman B.M., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 1997, 94(9): 4312-4317)。在PPAR-α缺失的小鼠模型中，EPA对LPS引起的炎症无抑制作用(Sethi, S., et al., Blood, 2002, 100(4): 1340-1346)。PPAR阻断剂使用后，会抑制EPA和DHA的抗炎作用(Li, H., et al., Kidney Int, 2005, 67(3): 867-874)。ω-3PUFAs能够作为配体激活PPAR，经PPAR信号转导途径降低细胞的炎症与免疫反应。

青藤碱(sinomenine (sino)，见结构式1)具有显著的抗炎免疫及镇痛、抗肿瘤、戒毒等多种药理作用。临床已有正清风痛宁片、盐酸青藤碱注射液等制剂用于治疗类风湿性关节炎，其抗炎免疫活性可能与降低体内NO和TNF等炎症因子水平以及抑制树突状细胞核内NF-κB通路等多因素有关(Wang, Q.X., et al., Int. Immunopharmacol. 2011, 11(3): 373-376)。

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结构式1

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种青藤碱4-羟基醚化和酯化衍生物和它们的制备方法及其在抗炎免疫方面的应用。

本发明旨在：一、通过制备青藤碱及结构类似物的4-羟基醚化，改变化合物的脂水平衡，发现生物半衰期较长、使用剂量较小的高效低毒的青藤碱衍生物；二、通过拼合原理，制备青藤碱及结构类似物与PPAR激动剂类物质，主要是脂肪酸的缩合产物，发现具有青藤碱和PPAR受体激动剂双重作用的化合物。

本发明目的之一是提供了一类青藤碱4-羟基醚化和酯化衍生物或其药学可接受的盐，

其中青藤碱4-羟基醚化衍生物结构通式如下所示：

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