[发明专利]N-酰基-DL-亮氨酸的制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及N-酰基-DL-亮氨酸的制备方法，以及用N-酰基-DL-亮氨酸作为中间体，制备N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸的方法。

背景技术

 N-酰基-D-亮氨酸现广泛用于手性的拆分及合成，D-亮氨酸作为药物和合成，需求现已越来越来大。

目前常规的生产方法是将N-酰基-DL-亮氨酸酯溶解于氢氧化钠水溶液中，用L-氨基水解酶选择水解掉N-酰基-L-亮氨酸酯的酰基，分离得N-酰基-D-亮氨酸酯，再用盐酸水解掉羧基酯，用氢氧化钠中和、分离、重结晶得D-亮氨酸，此工艺路线较长，两次无机酸碱中和会带来大量的无机盐，不便于产物较好的提纯，而且收率较低，选用N-酰基-DL-亮氨酸酯作为生产原料成本也高，并且由于是提取的酶解剩余产物，再水解得到D-亮氨酸，手性异构体相对较高，用于多肽及药物合成时光学含量很难达到所需要求。

目前N-酰基-D-亮氨酸的常规生产方法还是选用D-亮氨酸与酰化试剂反应合成N-酰基-D-亮氨酸，D-亮氨酸相对较贵，其光学纯度也存在较大问题。

发明内容

本发明目的在于提供一种N-酰基-DL-亮氨酸的制备方法，以及用N-酰基-DL-亮氨酸作为中间体，制备N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸的方法。该方法用L-亮氨酸为生产原料来制备N-酰基-DL-亮氨酸，再用该产品品制备高纯度的N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸，以达到工艺简洁易于控制、收率高、成本低的效果。

实现本发明目的的技术方案如下：

一种N-酰基-DL-亮氨酸的制备方法，包括以下步骤：

（1）将L-亮氨酸置于有机酸中，加入醛溶液制备得到DL-亮氨酸；

（2）DL-亮氨酸在无机碱溶液与酰化试剂作用生成N-酰基-DL-亮氨酸。

更具体的制备方法包括以下步骤：

（1）将L-亮氨酸悬浮于有机酸中，加入醛溶液，于80℃-100℃反应1-3小时，浓缩冷却结晶，离心分离得DL-亮氨酸；

（2）DL-亮氨酸用无机碱溶液调节PH为7.5-10，于5℃-30℃下，滴加酰化试剂1.2-2.2倍摩尔量，充分反应后用无机酸中和至PH为2.0-2.5，分离得N-酰基-DL-亮氨酸。

所述的有机酸为：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸；所述的醛溶液为：甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、苯甲醛、水杨醛；所述的无机碱为：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾；所述的酰化试剂为醋酐、乙酰氯、苯甲酰氯、丙酰氯、二氯丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯。

所述N-酰基-DL-亮氨酸的用途，用作制备N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸的中间体，按下述方法制备N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸：

a. 将N-酰基-DL-亮氨酸溶于无机碱性水溶液中，加入L-氨基酰化酶，经酶水解，中和，分离，纯化，即得N-酰基-D-亮氨酸；

b. 将N-酰基-DL-亮氨酸溶于有机碱性水溶液中，加入D-氨基酰化酶，经酶水解，中和，分离，纯化，即得D-亮氨酸。

所述步骤a的详细步骤是：将N-酰基-DL-亮氨酸悬浮于水中，加入无机碱溶液调节PH为7.0-8.0，加入L-氨基酰化酶1-5%(M/M)，于30-40℃保温反应48-72小时，用无机酸中和至PH为5.0-6.0，分离出L-亮氨酸，余液用盐酸中和至PH为2.0-2.7，浓缩离心洗涤即得N-酰基-D-亮氨酸；

所述步骤b的详细步骤是：将N-酰基-DL-亮氨酸悬浮于水中，加入有机碱调节PH为7.0-8.0，加入D-氨基酰化酶0.011-0.055%(M/M)，于30℃-32℃保温反应48-72小时，用无机酸中和至PH为5.0-6.0，浓缩离心洗涤即得D-亮氨酸。

所述的无机碱溶液为氨水；所述的有机碱为乙胺、三乙胺；所述的无机酸为盐酸。

本发明的有益效果：

本发明以L-亮氨酸作为生产原料制备N-酰基-DL-亮氨酸，再用该产品作为中间体制备N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸，并用有机碱无机酸成盐与D-亮氨酸,无机碱无机酸成盐与N-酰基-D-亮氨酸相结合的反应方式,副产物较易分离,制得高纯度的D-亮氨酸或N-酰基-D-亮氨酸，其对应异构体小于0.2%，且除了能得到以上两类化合物外,得到的对应副产物，如N-酰基-L-亮氨酸，仍为有用的产品，同时也可简单转化为起始原料，这样可反复进行合成转化，原料得到充分利用，而且其生产工艺简短，处理提纯方便，收率高、成本低、设备要求不高。

具体实施方式

制备N-乙酰-DL-亮氨酸