[发明专利]制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，该化合物应用于慢性阻滞性肺病药物罗氟司特的制备。

背景技术

罗氟司特(Roflumilast，Daxas)由瑞士Nycomed公司开发，于2010年6月获欧盟批准上市用于严重的慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎。并于2011年2月获得美国FDA批准用于治疗严重的慢性阻塞性肺病(COPD)，商品名为Daliresp。罗氟司特是一种口服的选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，该药品已经证明能够以一种崭新的作用方式治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，是十多年来首次获得欧盟批准的新一类COPD治疗药物。罗氟司特为一日1次用药的口服片剂，适用于有频繁加重病史的成人患者慢性支气管炎相关严重COPD的维持治疗。

罗氟司特(Roflumilast)

3-环丙基甲基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)为制备罗氟司特的关键中间体，其化学结构式如下：

3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)

目前，国内外已公开的该中间体的制备方法如下：

(1)WO2005026095中公开了一种3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)的制备方法。具体步骤为从3，4-二羟基苯甲酸甲酯出发，经过环丙基亚甲基化和二氟甲基化，再水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。其中第一步反应环丙基亚甲基化反应选择性差，存在3位或4位以及双烷基化的副产物，反应难以控制，产物需要通过柱层析进行纯化，难以满足工业化生产的需要。

(2)CN101490004中公开了一种从3，4-二羟基苯甲醛出发，经过两步烷基化反应，再氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法。在第一步二氟甲基化的反应中，同样存在反应选择性的问题，反应混合物需要通过柱层析进行纯化，不适合工业生产。

(3)WO2004033430公开了另外一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法。具体步骤为：由邻苯二酚出发，经过烷基化、溴化、二氟甲基化、羰基化，最后水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。第一步反应粗产物中含有部分双烷基化产物和未反应原料，产品需要通过进行多次蒸馏纯化；第二步反应需要在-60度下进行；第四步反应用到了剧毒的一氧化碳。上述制备方法很难进行工业放大生产。

(4)CN201010603095公开了另外一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法。具体步骤为：由3-硝基-4-羟基苯甲酸甲酯出发，经过烷基化、还原、重氮化水解、再烷基化和水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。合成路线如下：

发明内容

本发明目的在于提供一种制备3-环丙基甲基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明所述的制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，包括如下步骤：

(1)式(2)所示的3-羟基-4-卤代苯甲醛，经烷基化得到式(3)的化合物；

(2)式(3)的化合物经羟基化，得到式(4)的化合物；

(3)式(4)的化合物再经烷基化，得到式(5)的化合物；

(4)式(5)的化合物经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)，反应路线如下：

其中：X代表：氯、溴或碘；

优选的，所述的式(2)所示的3-羟基-4-卤代苯甲醛，经烷基化得到式(3)的化合物的方法，包括如下步骤：；

将式(2)的化合物在溶剂中，在碱性物质的作用下，与环丙甲基化试剂反应，然后从反应产物中收集式(3)的化合物；

式2的化合物可商购，亦可从3-羟基苯甲醛(Synthetic communications，2010，40，3506；Chinese Chemical Letters，2010，21，914。)或3-羟基-4-硝基苯甲醛通过简单的方法合成得到(Journal of the Chemical Society，1990，2，315。)

所述的溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈中的一种或多种；优选的溶剂为DMF、DMSO、NMP、二氧六环、甲苯中的一种或多种；更优选的溶剂为DMF、二氧六环或甲苯；