[发明专利]3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，该化合物应用于慢性阻滞性肺病药物罗氟司特的制备。

背景技术

罗氟司特(Roflumilast，Daxas)由瑞士Nycomed公司开发，于2010年6月获欧盟批准上市用于严重的慢性阻塞性肺病(COPD)和慢性支气管炎，并于2011年2月获得美国FDA批准用于治疗严重的慢性阻塞性肺病(COPD)，商品名为Daliresp。罗氟司特是一种口服的选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，该药品已经证明能够以一种崭新的作用方式治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，是十多年来首次获得欧盟批准的新一类COPD治疗药物。罗氟司特为一日1次用药的口服片剂，适用于有频繁加重病史的成人患者慢性支气管炎相关严重COPD的维持治疗。

罗氟司特(Roflumilast)

3-环丙基甲基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)为制备罗氟司特的关键中间体，其化学结构式如下：

3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)

目前，国内外已公开的该中间体的制备方法如下：

(1)WO2005026095中公开了一种3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)的制备方法。

具体步骤为从3，4-二羟基苯甲酸甲酯出发，经过环丙基亚甲基化和二氟甲基化，再水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。其中第一步反应环丙基亚甲基化反应选择性差，存在3位或4位以及双烷基化的副产物，反应难以控制，产物需要通过柱层析进行纯化，难以满足工业化生产的需要。

(2)CN101490004中公开了一种从3，4-二羟基苯甲醛出发，经过两步烷基化反应，再经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法。在第一步二氟甲基化的反应中，同样存在反应选择性的问题，反应混合物需要通过柱层析进行纯化，不适合工业生产。

(3)WO2004033430公开了另外一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法。

具体步骤为：由邻苯二酚出发，经过烷基化、溴化、二氟甲基化、羰基化，最后水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。第一步反应粗产物中含有部分双烷基化产物和未反应原料，产品需要通过进行多次蒸馏纯化；第二步反应需要在-60度下进行；第四步反应用到了剧毒的一氧化碳。上述制备方法很难进行工业放大生产。

(4)CN201010603095公开了另外一种制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法。

具体步骤为：由3-硝基-4-羟基苯甲酸甲酯出发，经过烷基化、还原、重氮化水解、再烷基化和水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。合成路线如下：

发明内容

本发明目的在于提供一种3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明所述的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备方法，包括如下步骤：

式(2)所示的3-羟基-4-卤代苯甲酸酯，烷基化得到式(3)的化合物；

式(3)的化合物羟基化得到式(4)的化合物；

式(4)的化合物酯化得到式(5)的化合物；

式(5)的化合物经烷基化得到式(6)的化合物；

式(6)的化合物水解后得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1)；

反应通式如下：

其中：R代表：C1-C6烷基、苄基、取代苄基；X代表：氯、溴或碘；

优选的，式(2)所示的3-羟基-4-卤代苯甲酸酯，烷基化得到式(3)的化合物的方法，包括如下步骤：

将式(2)所示的化合物在溶剂中，在碱性物质存在下，与环丙甲基化试剂反应，然后从反应产物中收集式(3)的化合物；

式(2)的化合物可商购，亦可从3-羟基苯甲酸(Synthesis 2002，17，2503；Helvetica Chimica Acta.1989，72，594，J.Med.Chem.2003，46，1845。)或3-羟基-4-硝基苯甲酸通过简单的方法合成得到(Bioorganic and Medicinal Chemistry，2009，17，6567；Journal of Medicinal Chemistry，2009，52，2289)；