[发明专利]共轭烯炔硫醚的一锅合成方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种共轭烯炔硫醚类化合物的制备方法，具体地说是一种基于1-烃硫基-4-芳基-3-丁烯-2-酮的共轭烯炔硫醚的一锅合成新方法。

【背景技术】

共轭烯炔是分子中含有两个相互共轭的双键和三键的一类化合物。这类烯炔化合物含有烯烃和炔烃的基本结构，兼有这两类化合物的基本性质，是一类极其重要的有机合成中间体。它在生物活性化合物的合成以及大环分子的制备等方面的应用都很普遍(Trost等，Angew.Chem.Iht.Ed.，34(3)：259-281，1995；Nicolaou等，Science，256(6)：1172-1178，1992)。但是有关共轭烯炔硫醚的制备非常少见，唯一一个报道来自日本的研究者。Mitsunobu等采用特殊结构的类炔丙基芳基硫醚4经CH3Li处理后，与多聚甲醛反应，得到了不同E/Z比例的共轭烯炔硫醚(Tetrahedron Letters，43：6387-6389，2002)。这种方法需要使用价格昂贵的炔类化合物作原料，极大地限制了其应用。为了获得一种更为广泛的制备共轭烯炔硫醚的方法，本发明提出了一种制备此类化合物的一锅合成新方法。

R：Ph，CH₃，PhCH₂CH₂，cyclo-C₆H₁₁，1-Naphtyl，9-Anthryl

Base：KHMDS，CH₃Li

【发明内容】

本发明的目的是提供一种新颖、通用性好、易于衍生且操作简便的共轭烯炔硫醚的一锅合成方法。

本发明的技术方案是：

本发明提出了基于1-烃硫基-4-芳基-3-丁烯-2-酮底物2的共轭烯炔硫醚类化合物1的一锅合成法。本发明方法是在氮气保护条件下，依次将六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)、氯磷酸二乙酯[ClP(O)(OEt)₂]和LiHMDS加入到底物2的无水溶液中反应完成的，在加入LiHMDS反应时的温度控制在-40～-78℃；加入ClP(O)(OEt)₂后，体系升温至10～30℃下反应。通过本发明即可获得各种不同取代的共轭烯炔硫醚类化合物。

本发明的方法可以用反应式表示如下：

上式中R为烷基或芳基，烷基的碳原子数目为1～10，芳基的碳原子数目为6～10；Ar为不同取代的芳基，芳基的碳原子数目为6～10。

本发明优选通式1或通式2中R为甲基、乙基或苯基；Ar为苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，或3-溴苯基；共计15种共轭烯炔硫醚化合物。

本发明的一个重要及关键性创新在于，提供了1-烃硫基-4-芳基-3-丁烯-2-酮底物2，其羰基的α-氢很活泼，在碱作用下容易失去，形成碳负离子，与烯醇负离子形成互变异构的结构，为后续的合成反应提供有利反应基础。

本发明的一锅反应分三个阶段进行，涉及的机理如下所示：i)首先LiHMDS与底物2作用形成烯醇负离子；ii)然后ClP(O)(OEt)₂与烯醇负离子反应形成含有一个良好离去基的中间体3；iii)最后在LiHMDS作用下消除一分子磷酸二乙酯[HOP(O)(OEt)₂]形成共轭烯炔硫醚1。

本发明中所使用的底物2可以按以下方法制得：首先在氢氧化钠作用下，通过芳香醛与丙酮进行羟醛缩合反应得到4-芳基-3-丁烯-2-酮，然后用溴化铜进行与4-芳基-3-丁烯-2-酮进行反应得到1-溴-4-芳基-3-丁烯-2-酮，1-溴-4-芳基-3-丁烯-2-酮再分别与烷基硫醇钠(烷基硫醇钠中烷基的碳原子数目为1～10，如甲硫醇钠、乙硫醇钠等)或芳基硫酚钠(芳基硫酚钠中芳基的碳原子数目为6～10，如苯硫酚钠等)进行亲核取代反应制得底物2。

1-溴-4-芳基-3-丁烯-2-酮中的芳基为不同取代的芳基，芳基的碳原子数目为6～10。

本发明的发明人还提供了以下优选的技术参数及实施方式：

反应在氮气保护条件下进行，所用溶剂采用经过金属钠/二苯甲酮回流干燥处理的THF或乙醚。

反应的第一阶段和第三阶段(即在加入LiHMDS反应时)温度需控制在-78℃下进行。另外，反应时间分别优选为：10～30分钟(第一阶段)和1～3小时(第三阶段)。