[发明专利]4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的合成方法，具体涉及4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成方法。

背景技术

4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯，是一种应用极广泛的化合物，其分子式为

。

英文名称：4-(Toluene-4-sulfonyloxy)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester

用途一：血管粘附蛋白抗体， 

用途二：是合成磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂的中间体。磷酸二酯酶4在COPD（呼慢性阻塞性肺病）、心衰、 哮喘 、阳痿等疾病中,具有广泛的应用前景，

用途三：是合成H-PGDS抑制剂的中间体。H-PGDS抑制剂 可用于前列腺素D2， 

用途四：用于合成喹啉衍生物（比如：DNA甲基化调控因子），可用于癌症和血液疾病治疗，

用途五：用于合成多巴胺D2部分激动剂，用于精神分裂症的治疗，

用途六：用于合成林肯霉素，抗菌，

用途七：用于合成金属-β-内酰胺酶抑制剂，是一类广谱酶,能够水解除了单环茁鄄内酰胺以外的几乎所有茁鄄内酰胺类抗生素,给临床的抗菌治疗带来了严峻的挑战，从IMP型金属茁鄄内酰胺酶的发现与分类、分子生物学特征、产生耐药的机制及其抑制剂的研究现状等方面进行论述,以促进对抗耐药菌的药物研发。

针对此化合物的国内外开发现状如下：

4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成已有部分文献报道，主要合成路线如下：

1、合成路线一

路线综述：

该路线以4-羟基哌啶为关键起始原料，通过其与S-Boc-2-巯基-4,6-二甲基嘧啶反应，得到N- Boc-4-羟基嘧啶。在三乙胺作用下，与对甲苯磺酰氯室温反应，生成目标化合物4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯。该方法操作简单，收率也较高，不足之处在于原料4-羟基哌啶和2-巯基-4,6-二甲基嘧啶价格均较贵，

参考文献：

[5] EP0278621

[6] WO2005097760

[7] 2006108965

[8] 2007102883。

2、合成路线二

路线综述：

该路线以4-羟基嘧啶为关键起始原料，经催化剂钠还原后再与BOC酸酐反应得到N- Boc-4-羟基嘧啶。在三乙胺作用下，与对甲苯磺酰氯室温反应，生成目标化合物4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯。该方法不足之处在于催化收率低，原料4-羟基嘧啶在市场上买不到，

参考文献：

[9] Journal of Medicinal Chemistry, 45(12), 2432-2453; 2002

[10] Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 48, 956-63; 1915

[11] Journal of Polymer Science, 40, 377-87; 1959

[12] 2007030366

[13] 2008138939。

3、合成路线三

路线综述：

该路线以4-羟基哌啶为关键起始原料，通过与BOC酸酐反应得到N- Boc-4-羟基嘧啶。在三乙胺作用下，与对甲苯磺酰氯室温反应，生成目标化合物4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯。该路线简单，方法多样，收率大多较高，

参考文献：

[14] Synlett, (4), 379-380; 1998

[15] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 10(24), 2815-2817; 2000

[16] WO2001046164,

[17] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11(7), 891-894; 2001

[18] Journal of Medicinal Chemistry, 48(24), 7520-7534; 2005