[发明专利]多取代嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及多取代嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用。具体地说，是涉及N-((4-(1-甲基-2-取代苄基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-碳酰基)哌嗪-1-基)烷基)多取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和作为HIV-1整合酶抑制剂的应用。

背景技术

艾滋病(Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus-1，HIV-1)感染引起的一种自身免疫性疾病。自1981年首次报道该疾病以来，其迅速发展成为严重威胁人类健康和生存的重大传染性疾病，是导致死亡的主要传染病之一。据2011联合国艾滋病数据统计表显示，2010年全球存活的HIV感染者和艾滋病人约有3400万人，其中2010年新增感染人数270万，有180万人死于与艾滋病相关疾病。

抗HIV-1药物主要针对通过艾滋病致病机制的主要阶段，即：侵入、逆转录、整合和组装。目前，FDA批准的治疗艾滋病的药物主要有以下几种类型：核苷逆转录酶抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors)、非核苷逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors)、蛋白酶抑制剂(protease inhibitors)、融合抑制剂(fusion inhibitors)、辅助受体抑制剂(co-receptor inhibitors)及整合酶抑制剂(integrase inhibitors)。这些药品的使用能有效的延长艾滋病患者的生命。所以整合酶被认为是设计HIV-1药物的一个理想靶标，因此，开发新型抗HIV-1整合酶抑制剂就成为目前研究的热点之一。

整合酶是抗HIV-1研究中非常有意义的靶标之一，其在生命循环中的基本作用表明，病毒依赖整合来保持其有效的复制和感染状态。近年来，人们给予整合酶极大的关注。首先，人体中还没有发现与整合酶具有相同结构和功能的类似物，故而高选择性的整合酶抑制剂对人体几乎没有副作用，其次，由于作用靶点不一样，整合酶抑制剂不受目前因化疗所产生的耐药性的影响。尽管咖啡酰基衍生物类、核苷酸类、苯乙烯喹啉类等在体外活性测定中表现出抑制整合酶的作用，但是只有部分含二酮酸结构的化合物在活体和离体活性测定中均表现出较好的选择性和抑制活性。由二酮酸结构与IN的D64和D116之间的Mg2+相互作用介导，二酮酸类化合物与“D，D-3-E”部分结合形成复合物封闭该区域，虽然其结合不能改变IN对3′-p的催化，但使1，3-二羰基与D64和E152之间的第二个Mg2+结合，该Mg2+是ST的反应位点，这使得二酮酸类化合物可选择性抑制ST过程。

S-1360是第一个进入临床研究的整合酶抑制剂，该化合物于2002年进入II期临床试验。临床资料表明，在体内代谢经非细胞色素P450途径进行，易被人体肝中的羰基还原酶还原，其结构中与三氮唑相连的烯醇易被还原，这种代谢不稳定性是其于2003年被终止临床研究的原因。

EP2161258(A2)(公开日：2010.03.10)公开了一系列喹啉酮酸衍生物合成方法及整合酶抑制活性。

WO 2009/089263(A2)(公开日：2009.07.16)公开了一系列的整合酶抑制剂，其中就包括了喹啉酮酸类化合物。

在“Investigating The Role of Metal Chelation In HIV-1 Integrase Strand Transfer Inhibitors”(J.Med.Chem.，2011，54：8407-8420)一文中报道了HIV-1整合酶链转移抑制剂与金属离子间的配位作用关系。

在“Design And Synthesis Of Novel N-Hydroxy-Dihydronaphththyridiones As Potent And Orally Bioavailable HIV-1 Integrase Inhibitors”(J.Med.Chem.，2011，54：3393-3417)一文中报道了N-羟基-二氢萘啶酮作为高效和生物利用度的HIV-1整合酶抑制剂的设计与合成。

发明内容

本发明的目的是提供N-((4-(1-甲基-2-取代苄基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-碳酰基)哌嗪-1-基)烷基)多取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和作为HIV-1整合酶抑制剂的应用。