[发明专利]多取代嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.由式(I)表示的N-((4-(1-甲基-2-取代苄基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-碳酰基)哌嗪-1-基)烷基)多取代苯甲酰胺类化合物，

其中，R¹表示-H或-Cl，R²表示-H、-Cl、-F、-CH₃或-OH，R³、R⁴表示-OH，R⁵表示-H或-OH，n＝2或3。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R¹表示-H。

3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R⁵表示-OH。

4.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(a)将盐酸羟胺与氢氧化钾在无水甲醇中反应，反应温度0～30℃，反应1～2小时后，过滤收集滤液，加入取代苯乙腈继续反应，反应温度10～70℃，反应时间5～10小时，得到式(II)表示的N′-羟基-2-取代苯基乙脒化合物，

其中，R¹表示-H或-Cl，R²表示-H、-Cl、-F、-CH₃或-OCH₃；

(b)将式(II)化合物溶于三氯甲烷中，加入丁炔二酸二甲酯，在三乙胺作用下反应，式(II)化合物与丁炔二酸二甲酯的物质的量比为1∶1～1.5，反应温度10～70℃，反应时间2～5小时，得到式(III)表示的2-(1-氨基取代苯基亚乙基氨)氧代丁二烯二酸二甲酯化合物，

其中，R¹、R²表示的基团同步骤(a)所述；

(c)将式(III)化合物在二甲苯中反应，反应温度100～150℃，反应时间10～20小时，得到式(IV)表示的5，6-二羟基-2-取代苄基嘧啶-4-甲酸甲酯化合物，

其中，R¹、R²表示的基团同步骤(a)所述；

(d)将式(IV)化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾和碘甲烷，反应温度10～40℃，反应时间10～20小时，得到式(V)表示的1-甲基-2-取代苄基-5-甲氧基-6-氧代嘧啶-4-甲酸甲酯化合物，

其中，R¹、R²表示的基团同步骤(a)所述；

(e)将式(V)化合物与氢氧化钾在乙醇中反应，式(V)化合物与氢氧化钾的物质的量比为1∶1～4，反应温度10～40℃，反应0.5～2小时后，加酸至pH＝2～4，得到式(VI)表示的1-甲基-2-取代苄基-5-甲氧基-6-氧代嘧啶-4-甲酸化合物，

其中，R¹、R²表示的基团同步骤(a)所述；

(f)以式(VII)表示的取代苯甲酰氯和以式(VIII)表示的氯代烷基胺的盐酸盐于三乙胺存在条件下在二氯甲烷中反应，反应温度0～40℃，反应时间10～20小时，得到式(IX)表示的N-氯代烷基取代苯甲酰胺化合物，

其中，R³、R⁴表示-OCH₃，R⁵表示-H或-OCH₃，n＝2或3；

(g)将式(IX)化合物与哌嗪于三氯甲烷中在碳酸钾以及催化剂碘化钾作用下反应，反应温度40～90℃，反应时间8～16小时，得到式(X)表示的N-哌嗪基烷基取代苯甲酰胺化合物，

其中，R³、R⁴、R⁵表示的基团及n的取值同步骤(f)所述；

(h)将式(X)化合物与式(IV)化合物于缩合剂N，N′-羰基二咪唑作用下，在N，N-二甲基甲酰胺中反应，式(X)化合物与式(VI)化合物的物质的量比为1∶1～2，反应温度0～40℃，反应时间8～16小时，得到式(XI)表示的N-((4-(1-甲基-2-取代苄基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-碳酰基)哌嗪-1-基)烷基)-3，4-二甲氧基-5-取代苯甲酰胺化合物，

其中，R¹、R²表示的基团同步骤(a)所述，R³、R⁴、R⁵表示的基团及n的取值同步骤(f)所述；

(i)将式(XI)化合物在N，N-二甲基甲酰胺中与溶于二氯甲烷的脱保护试剂三溴化硼反应，反应时间1～5小时，反应温度0～40℃，再进行水解脱去烷基，水解温度0～40℃，反应时间2～10小时，得到式(I)表示的N-((4-(1-甲基-2-取代苄基-5-甲氧基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-碳酰基)哌嗪-1-基)烷基)多取代苯甲酰胺化合物，

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵表示的基团及n的取值同权利要求1所述。