[发明专利]一种注射用胸腺法新脂质体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种脂质体注射剂及其制法，具体涉及一种注射用胸腺法新脂质体制剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

胸腺法新(Thymosinα1)，也称之为胸腺肽α1、胸腺素α1，其多肽序列为：N-Acceyl-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH，分子式为：C₁₂₉H₂₁₅N₃₃O₃₅，分子量为：3108.28，是胸腺素主要的生物活性成分，为体内重要的免疫调节物质。研究表明，胸腺法新促进骨髓干细胞发育分化为原淋巴细胞及前淋巴细胞；诱导T淋巴细胞分化与成熟，使已成熟的T细胞进一步分化为几个不同的亚群，如杀伤细胞、记忆细胞、效应细胞、辅导T淋巴细胞等，并产生各种可溶性介质；增强淋巴细胞对有丝分裂素的反应，并可增加淋巴组织的蛋白质和核酸的合成；增加r-IFN、a-IFN、IL-2、IL-3和淋巴毒素的生成，增强抗病毒和抗肿瘤的免疫反应；抑制自身免疫反应；恢复抑制性T细胞的功能。目前胸腺法新已被广泛应用于临床，治疗多种疾病，如用于慢性乙型肝炎的治疗；用于丙型肝炎、肝细胞癌、恶性黑色素瘤的治疗；用于治疗感染性疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等的治疗。

注射用胸腺法新是由SciClone Pharmaceuticals International公司开发的用于治疗乙肝和提高免疫力的药物，商品名为ZADAXIN。注射用胸腺法新在2～8℃保存的条件下，进口标准JX19990203和2010年版中国药典规定其有关物质的总量不得超过4％，单个杂质不得超过2％。注射用胸腺法新在生产环节上，需要使用2～8℃的水来配置灌装液才能保证其配液环节不产生大量的有关物质；在流通环节需要冷链运输，才能保证其有关物质不超出标准的规定。

刘锐等人《温度、pH值及稳定剂对胸腺素α1稳定性的影响》(中国药学杂志，2006.第四卷第四期：159～160)公开了温度和pH值是影响胸腺素α1水溶液稳定性的两个重要因素。药物在制备成制剂时注意低温贮藏；在中性和弱酸性的环境中稳定性良好；处在强酸或强碱的条件下，其稳定性差，作为胸腺素α1的稳定剂，质量分数为5％的甘露醇对此肽的保护作用明显优于人血白蛋白、Tween80和PEG4000。该文献未指出甘露醇与其他多元醇联合作为稳定剂的方案和试验数据。同时，文献数据显示，在采用文献所述的方案30天的稳定性考察，胸腺法新(胸腺肽α1)的含量下降较大(有关物质增加)，而胸腺法新制剂的有效期一般为2年，可以预见在有效期内该文献的方案不可能符合2010年版胸腺法新规定的有关物质和含量项下的指标

专利CN1840177A公开了一种胸腺法新注射液及其制备方法，它包含胸腺法新、药用辅料和注射用水，PH值为5.0-7.0，但是常规方法制成的注射液不稳定，高温灭菌还容易让药物失活。CN1398636A公开一种胸腺法新组合药物制剂及其制备方法，其由下述重量配比的原料制成：胸腺肽1-10、还原型谷胱甘肽2-120、药剂学上可以接受的其他辅料，包括亚硫酸钠、氯化钠和注射用水，该方法制成的制剂，稳定性偏差，生物利用度低。CN101934068A公开了一种胸腺肽注射液的制备方法这种方法制备过程过于繁琐，生物活性差。CN102247319A公开一种含有胸腺法新的药用组合物及其制备方法，稳定性偏差，生物利用度低。CN101766807A公开了一种胸腺法新微球注射分装制剂，它由胸腺法新PLGA缓释微球和注射溶剂以及增稠剂、保护剂、PH调节剂、等渗等张调节剂、增溶剂、抗氧化剂、局部疼痛减轻剂，注射用水组成，这种方法制备过程过于繁琐，成本太高，不适合工业化生产。

在药物载体输送系统中，微乳、微球、纳米粒、脂质体、药质体等亚微粒的研究已经成为药物新剂型研究中非常活跃的领域。将药物包封于这些亚微粒中可以改变药物在体内的分布，增加药物在靶器官的分布量，从而提高疗效，减轻毒副作用。