[发明专利]氨氯地平/贝那普利药物组合物脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种氨氯地平/贝那普利的组合的新的固体制剂，具体涉及氨氯地平/贝那普利的组合的脂质体固体制剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

心脑血管疾病是当今世界发病率和死亡率最高的疾病之一，是死亡的首要原因，是健康的头号杀手，我国心血管系统疾病的发病率基本与世界范围大体相同，呈逐年上升趋势，由六十年代的死亡病因第7位上升到第1位，每年因为心脑血管疾病死亡有300万人，1000万人因心脑血管疾病致残。几乎每个心脑血管病人都有血压升高的临床症状，需要进行降压治疗，降血压药物市场巨大。目前临床实验证据表明，有效降压并减少心血管并发症的常用药物有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂(BB)。钙通道拮抗剂(CCB)、噻嗪类利尿剂和复方制剂。大规格临床研究发现，α受体阻滞剂可以增加心力衰竭的发病，目前已经不推荐其作为降压药治疗的一线用药，可作为二线降压药物。

贝那普利(Benazepril)作为高血压治疗药物，为一长效、不含巯基的血管紧张素转化酶抑制剂，是一前体药物，在体内水解成活性物苯那普利拉(Benazeprilate)而发挥药效。对血管紧张素转化酶具有较强的选择性抑制而产生降压作用，效果与卡托普利、依那普利相似，对血压正常者的降压和心率几乎没有影响。该化合物以盐酸盐的形式商业出售，临床上盐酸贝那普利的用量为10mg每天，每天最大推荐剂量为40mg，一次或均分为两次服用。

盐酸贝那普利(Benazepril Hydrochloride)，分子式C₂₄H₂₉ClN₂O₅，分子量461.0，结构式为：

盐酸贝那普利，能够抑制血管紧张素转换酶活性，降低血管紧张素II水平，舒张小动脉血管。对多种类型高血压均具有明显的降压作用，并且能够改善充血性心力衰竭患者的心脏功能。其药理作用主要体现在两个方面，(1)降压：本品在肝内水解为苯那普利拉，成为一种竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，阻止血管紧张素I转化为血管紧张素II，使血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆肾素活性增高。苯那普利拉还抑制缓激肽的降解，也使血管阻力降低，产生降压作用。(2)减低心脏负荷：本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或心脏后负荷，降低肺毛细血管嵌压或心脏前负荷，也降低肺血管阻力，从而改善心排血量，使运动耐量和时间延长。

氨氯地平为钙离子拮抗剂，阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞，直接舒张血管平滑肌，具有抗高血压作用。氨氯地平缓解心绞痛是通过扩张外周小动脉，使外周阻力降低，从而降低心肌耗氧量，另外扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状动脉痉挛病人的心肌供氧量增加。该化合物以马来酸盐或苯磺酸盐的形式商业出售。

苯磺酸氨氯地平，化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式为：C₂₀H₂₅ClN₂O₅·C₆H₆O₃S，分子量567.05，结构式为：

临床上氨氯地平的推荐初始剂量为5mg，每日一次，最大剂量不超过10mg；

高血压疾病按发病类型可以分为自发性高血压和继发性高血压，其中继发性高血压的血压控制难度更大，尤其是肾性继发性高血压。氨氯地平和贝那普利是两种不同作用机理的药物，组成的复方制剂更适用于不能用于氨氯地平或贝那普利单一药物降压的病人，尤其适用于老年病人、虚弱个体和肝功能不全病人。因此，氨氯地平贝那普利组合药物的研制开发，将为我国提供一个新的特色的防治心绞痛、高血压等心血管疾病的优良药物。目前国内上市药中有氨氯地平贝那普利普通压制片，然而这几种剂型却存在以下问题：由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时间长、溶出度低、吸收较差、服药次数多、释药不可控，肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果，所以其生物利用度较低。