[发明专利]厄贝沙坦脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种厄贝沙坦的新的固体制剂，具体涉及厄贝沙坦脂质体的固体制剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

厄贝沙坦(Irbesartan)，化学名称为2-丁基-3-4-2-(1H-四唑-5-基)苯基苄基-1，3-二氮杂螺-4.4壬-1-烯-4-酮，分子量为428.5，分子式是C₂₅H₂₈N₆O，结构式如下：

高血压是当今世界上最常见的的心血管疾病之一，是成年人死亡和伤残的首要病因。由于人们的生活水平提高，工作竞争日益紧张，高血压患病人数大大增加。我国高血压患病率明显上升，据我国资料统计显示，我国已成为世界上高血压危害最严重的国家。高血压可引发心、脑、肾等器官的损伤，严重威胁人类的健康和生命。

在高血压的病理生理过程中，血管紧张素II在多种组织内与AT1受体结合(如血管平滑肌、肾上腺、肾脏和心脏)，产生包括血管收缩和醛固酮释放在内的多种重要的生物学效应。同时，它还能够刺激平滑肌细胞增殖。

厄贝沙坦是一种长效、高度选择性的血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)受体抑制剂，能抑制Ang Ⅰ转化为Ang Ⅱ，能特异性地拮抗血管紧张素转换酶1受体(AT1)，对AT1的拮抗作用大于AT28500倍，通过选择性地阻断Ang Ⅱ与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。本品不抑制血管紧张素转换酶(ACE)、肾素、其它激素受体，也不抑制与血压调节和钠平衡有关的离子通道。

目前，厄贝沙坦的上市制剂有片剂和胶囊，由于厄贝沙坦难溶于水，很多生产厂家采用加入氢氧化钠等碱性物质使其成盐的方法提高溶解性，但这种方法可以说已经改变了药物的活性成分，可能带来未知的毒副作用，影响用药效果和人体健康。

EP0747050B1提出厄贝沙坦是一种毛绒状物质，具有相对低的堆密度，这一性质使其难于将大量药物制成具有重量一致、硬度和理想的片剂性质的小片剂。另外，厄贝沙坦具有静电，能粘着于压片机冲头面和模具的表面，引起压片困难。厄贝沙坦的低溶性也存在一种挑战，要保持片子的小体积，仅可加入少量的赋形剂以促进润湿、崩解和最终快速而完全的药物释放。

US2009030052公开了一种含有厄贝沙坦和乳糖但没有表面活性剂的药物制剂，该处方不含表面活性剂且乳糖与主药比在1∶4-4∶1之间，该处方所用乳糖量太大，而乳糖本身流动性不好，本专利申请发明人按此处方做过实验，颗粒的流动性很差，压片时容易粘片，造成生产困难。

CN101370484公开了一种厄贝沙坦药物组合物，其中含有药物活性成分和至少一种崩解剂。该方法实施例中所用崩解剂低取代羟丙甲纤维素分为内加和外加，用量很大，本专利申请发明人按照此处方所得片剂很容易吸湿使片剂很不稳定。

由此可见，由于厄贝沙坦的静电吸附较强，原料和辅料结合不牢固，湿法制粒制出的颗粒往往流动性很差，且在压片过程中，容易产生粘片现象，因此目前现有技术大都在处方中使用了微粉硅胶，一方面该物质能减弱静电吸附，减轻粘片问题，另一方面能增加物料流动性。而微粉硅胶，因其比较蓬松，并且有结团，因此在实际使用过程中，往往需要和其他辅料混合过筛使用。在筛分过程中，常常会产生大量的在空气中散播的颗粒物。这些在空气散播的颗粒物是一种潜在的安全隐患，工人需要使用安全设备和其他安全措施来处理这些颗粒物，否则会危害人体健康，引起工人呼吸道刺激。并且微粉硅胶的过筛步骤，往往是在总混工序进行，一般会采用筛网手工过筛，这也增加物料污染的可能性，药品的质量得不到保证。更为重要地，临床对于厄贝沙坦的替代性固态口服制剂的具有迫切需求，使用不复杂及校便宜的方法制备且满足医药用途的所有先决条件，即，在制剂不同气候条件下的长期持续稳定性，及活性物质充分的溶解度以满足微酸与中性pH范围的足够肠胃吸收。

为了提高厄贝沙坦的生物利用度，提高其在血液循环中的保留时间以及其稳定性，本发明人对厄贝沙坦脂质体固体制剂进行了大量研究。