[发明专利]比索洛尔/氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种比索洛尔/氢氯噻嗪的药物组合物的新的固体制剂，具体涉及比索洛尔/氢氯噻嗪的脂质体固体制剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

比索洛尔(Bisoprolo)，化学名：1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)-乙氧基]-甲基]-苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)胺基]-2-丙醇，分子式C₁₈H₃₁NO₄，分子量：323.25，结构式如下：

比索洛尔是新的长效高度选择性的β肾上腺素能受体阻滞剂，是疗效较好的抗高血压药物，常以富马酸盐的形式给药。作为第三代长效高选择性β肾上腺素能受体阻滞剂，比索洛尔无内在拟交感活性和膜稳定作用，对β1受体亲和力比β2受体强100倍，阻滞β1受体的作用是阿替洛尔的4倍。对血脂、血糖和尿酸无明显影响，疗效高，耐受性好。其绝对生物利用度高，吸收不受实物影响，既亲水又亲脂，通过肝脏和肾脏双重途径清除，消除量相等，大约50％以原尿形式排除，其余以无活性的代谢物排出，所以该药在体内不蓄积。

比索洛尔为心脏选择性极强的制剂，其减慢心率和降低血压的作用有剂量依赖关系。本药对肺功能无明显影响，对肾脏有保护作用，可以降低肾血管流量阻力，增加肾血流量，对肾小球滤过率无影响。总之，比索洛尔降压的优点是有效、安全和耐受性好。

氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)，化学名：6-氯-3.4-二氢-2H-1.2.4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物。分子式：C₇H₈ClN₃O₄S₂，分子量：297.74.

结构式

氢氯噻嗪是常用的利尿剂和降压药物，因为能对水、电解质排泄有一定的影响，故有利尿作用。作用机制主要抑制远端小管前段和近端小管(作用较轻)对氯化钠的重吸收，从而增加远端小管和集合管的Na+-K+交换，K+分泌增多。其作用机制尚未完全明了。而且本品都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，故能解释其对近端小管的作用。本类药还能抑制磷酸二酯酶活性，减少肾小管对脂肪酸的摄取和线粒体氧耗，从而抑制对肾小管对Na+、Cl-的主动重吸收。此外还有降压作用，除利尿排钠的作用外，可能还有肾外作用机制参与降压，可能是增加胃肠道对Na+的排泄。本品对肾血流动力学和肾小球滤过功能的影响。由于肾小管对水、Na+重吸收减少，肾小管内压力升高，以及流经远曲小管的水和Na+增加，刺激致密斑通过管-球反射，使肾内肾素、血管经张素分泌增加，引起肾血管收缩，肾血流量下降，肾小球入球和出球小动脉收缩，肾小球率过滤也下降。

将比索洛尔和氢氯噻嗪尤其是富马酸比索洛尔和氢氯噻嗪制成一种复方制剂，是一种小剂量联合应用不同种类的降压药物，其降压效果优于单用较大剂量的某一种药物的降压效果，并且可以消除单用某一种药物引起的不良反应，防止单药治疗时血压降低触发的代偿反应，增加患者的耐受性，提高顺从性。

目前国内上市药中只有比索洛尔/氢氯噻嗪片剂一种剂型，然而这种片剂却存在药品的溶出度和生物利用度低，且药品的长期稳定性不理想，不利于长期存放等缺点。

以现有技术制备而成的某些缓释滴丸制剂，虽然可获得释药充分，生物利用度高，成本低等特点，但经长期实验证明，如果载体和药物的配方或制备方法选择不甚合理，在长期贮存中就会产生一些不稳定的现象，即老化现象。

脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点：如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。

普通脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

如果能将比索洛尔/氢氯噻嗪复方制成脂质体，则有望克服现有的比索洛尔/氢氯噻嗪制剂存在的一系列问题，提高药物的溶解性和稳定性，延长药物在体内的保留时间，提高生物利用度，降低毒副作用，改进治疗速度和治疗效果。