[发明专利]一种6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成化学技术领域，具体涉及一种6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶I的制备新方法。

背景技术

6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶I是合成降血压药物乌拉地尔(urapidil)和抗心律失常药物尼非卡兰(nifekalant)的重要中间体。 

乌拉地尔为1981年由Byk Gulden 公司首次开发上市的降压药，目前已在英、法等30多个国家批准上市，临床用于治疗原发性肾性高血压、嗜铬细胞瘤和心力衰竭等。该药是第一个上市的具有外周和中枢活性的降压药，对外周血管平滑肌和交感神经末梢突触后膜上的α₁-受体具有阻滞作用，并直接兴奋脑干5-HT_1A受体，产生中枢性降压作用。我国已进口该药多年，在临床上得到了广泛的应用。

尼非卡兰是1999年首次在日本上市的新型III类抗心律失常药，属非选择性钾通道拮抗剂，能有效控制折返引起的快速室性心律失常，对缺血性心律失常有较好的疗效，与其它抗心律失常药物相比具有更安全、更广谱高效的优点。

 

有关6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶I的合成，文献上仅有二甲脲与丙二酸在醋酸/醋酐中缩合先制得1,3-二甲基巴比妥酸，再经三氯氧磷氯化制备的方法，如美国专利4,659,651（1987）报道的工艺，两步收率分别为73.6%和65.0%，总收率仅47.8%，而且丙二酸、醋酐、三氯氧磷用量较大，后处理繁琐，成本较高。王亚楼等（中国医药工业杂志2002，33（1），521-523）报道了类似的合成方法，1,3-二甲基巴比妥酸不经分离，直接与三氯氧磷氯化，总收率有所提高，达63.3%。

现有工艺氯化步骤存在收率低，操作困难等缺点，导致生产成本偏高，产品质量不高。

发明内容

本发明旨在提供一种易于操作、收率较高的6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶制备方法。

本发明以6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶III为原料，经酸水解制得6-羟基-1,3-二甲基脲嘧啶II，再经氯化制得6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶I，其中水解收率90%以上，氯化收率80%以上，两步总收率达70%以上，显著高于文献方法。其原料6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶III可以方便地由二甲脲与氰乙酸缩合制备，条件温和，收率很高，均在90%以上，而且氰乙酸价格低，不需过量，如许佑君等（中国医药工业杂志2000，31（7），294-296）、付晔等（中国新药杂志2004，13（6），538-539）等所报道的工艺。

本发明的合成路线如下：

                  III                                   II                                        I

本发明中的水解反应可以参照文献方法进行，无机酸可选磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸等，有机酸可为甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸等，均可取得良好效果，溶剂可选甲醇、乙醇、异丙醇、水，或醇与水的混合物，反应温度60℃～120℃，反应时间1h～10h。

本发明中的氯化反应虽可参照文献方法进行，选用五氯化磷，五氯化磷加三氯氧磷，三氯氧磷，三氯化磷加三氯氧磷，双光气，三光气，草酰氯，氯化亚砜等，同时添加或不添加N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基甲酰胺等，但氯化收率均不超过65%。

中间体II氯化时，一般要求严格无水条件，因此一般不会添加容易与三氯氧磷发生反应的添加剂。然而，本发明者却意外发现，在II的氯化时，常规的添加剂没有很大作用，而添加少量的醇，特别是水，则对反应有很大的促进作用，收率可以由65%提高至80%以上，而且后处理也得以简化。II与添加剂的摩尔比为1.0：0.05～0.5，但添加剂不能预先加入反应釜中，而必须在低温下慢慢滴入三氯氧磷中。

本发明由6-氨基-1,3-二甲基脲嘧啶经两步反应制得6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶，反应条件温和，方法简便，产物收率高，成本低，所用原料价廉易得。本发明方法的上述效果为工业化生产提供了良好前景。

具体实施方式