[发明专利]一种呱西替柳的工业化制备方法及干混悬剂的医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及呱西替柳的制备方法，更具体地说，尤为适用于制备干混悬剂的呱西替柳工业化制备方法。

背景技术

呱西替柳，是水杨酸类衍生物，结构是如下。呱西替柳1981年在意大利上市，是一种解热镇痛药，能延缓激肽所引起的支气管痉挛，抑制前列腺素PG的合成，稳定溶媒体膜，具有消炎、解热、镇痛的作用。此外，它能使黏液溶解，故而有化痰祛痰作用，及其适用于婴幼儿。呱西替柳在临床上用于治疗伴有发热、疼痛的急慢性呼吸道炎症及粘膜炎症等。

目前制备呱西替柳的方法主要有两种。方法一，以乙酰水杨酸为原料，制备乙酰水杨酸酰氯，同愈创木酚钠成酯，得到呱西替柳，见合成路线1(呱西替柳的合成工艺改进张大永，华西药学杂志，1998，，1(3)：182-183)。

合成路线1

此路线合成步骤长，起始原料阿司匹林价格较水杨酸高。反应中用到氯化亚砜作为酰氯化试剂，氯化亚砜具有强挥发性，对人体呼吸道刺激强烈。反应形成乙酰水杨酸酰氯，必须引入惰性气体避水保存，在工业中对设备密封要求高。并且乙酰水杨酸酰氯同愈创木酚钠反应为两相反应，往往需要加入相转移催化剂来促进反应进行，提高收率，对产品质量有一定影响。

方法二，以水杨酸和愈创木酚为原料，进行酯化得到水杨酸愈创木酚酯，然后在对羟基进行乙酰化得到呱西替柳，见合成路线2(呱西替柳合成方法的改进，赵书青，黑龙江大学自然科学学报，1993年3月，第10卷第1期；呱西替柳的合成孙长安，中国医药工业杂志，1990，21(9))。

合成路线2

目前已有的合成方法中，水杨酸和愈创木酚反应温度较高，反应时间长，能耗大，导致生产成本高。酯化反应中以三氯氧磷为酯化剂，使用三氯氧磷后处理困难，已有工艺是把反应液倒入到大量水中，操作复杂且需要外循环冷水降低体系温度，否则放热大导致温度过高，易产生危险。

发明内容

本发明采用水杨酸和愈创木酚为原料，合成水杨酸愈创木酚酯，然后羟基乙酰化形成呱西替柳的合成路线。同时，本发明进行了工艺反应条件和后处理操作上的创新性改进，使反应条件更加温和，简化了后处理操作，降低了生产的危险性。本发明工艺操作简单，批生产时间短，能耗成本低，非常适合工业化生产。

为了达到上述目的，本发明提供了一种呱西替柳的工业化制备方法，包括如下步骤：

1、酯化反应：以水杨酸和愈创木酚为原料，进行酯化得到水杨酸愈创木酚酯；

2、羟基乙酰化反应：针对所述水杨酸愈创木酚酯的羟基进行乙酰化得到呱西替柳；

反应式如下：

其中，步骤1中，水杨酸∶愈创木酚∶三氯氧磷的摩尔比为＝1∶0.8～1.5∶0.2～3；反应中加入0.5mol％～10mol％的催化剂，所述催化剂选自吡啶、4-二甲氨基吡啶或二甲基甲酰胺中的一种；反应温度控制在58～67℃；

步骤2中，加入吡啶、4-二甲氨基吡啶或二甲基甲酰胺中的一种作为辅助碱试剂；所述水杨酸愈创木酚酯∶乙酸酐∶辅助碱试剂的摩尔比＝1∶0.8～2∶0.5～3；反应温度为50～70℃。

优选方式下，步骤1反应结束后，向反应体系中直接滴入第一溶剂，一步实现淬灭和重结晶；所述第一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或异丁醇中的一种。步骤2反应结束后，向反应体系中直接滴入第二溶剂，一步实现淬灭和重结晶；所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或异丁醇中的一种。

本发明为了提高产品质量和收率，进一步改进在于，上述步骤1的优选过程为：

1-1、将所述水杨酸、愈创木酚和催化剂加入到反应器中，加热到60±2℃；

1-2、将所述三氯氧磷缓慢滴入到反应液中，控温65±2℃，保温搅拌反应3小时；

1-3、滴入所述第一溶剂，冷却至10～20℃，析出固体，过滤，用所述第一溶剂洗滤饼，滤饼在45℃下真空干燥4小时得水杨酸愈创木酚酯；

为了提高产品质量和收率，上述步骤2的优选过程为：

2-1、将水杨酸愈创木酚酯、乙酸酐和辅助碱试剂加入到反应器中，加热至60～65℃，保温搅拌反应2小时；

2-2、控温在50～60℃，将所述第二溶剂加入到反应液中，搅拌冷却至10～20℃，析出固体，过滤；

2-3、用所述第二溶剂洗滤饼，滤饼于45℃真空干燥4小时得到呱西替柳粗品；

2-4、将所述粗品用所述第二溶剂重结晶，于10～20℃冷却析出晶体，过滤，再用所述第二溶剂洗滤饼；