[发明专利]一种含有非诺贝特的药物组合物

说明书

 

技术领域

本发明涉及一种含有降血脂药非诺贝特的药物组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

非诺贝特，化学名为2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸异丙酯，结构式为：

                                                                      

属于第三代氯贝丁酯类降血脂药，临床可用于治疗高甘油三酯血症，也可用于治疗高胆固醇和混合型高脂血症，对老年人动脉粥样硬化心脏病、心脑血管疾病的治疗和预防具有重要意义。由于其在水中溶解性差，普通制剂的溶出速度慢，导致其生物利用度低，不能达到很好的治疗效果。实验证明，口服普通固体制剂仅有60%被吸收，口服后4-7小时左右血药浓度才能达到峰值。

除血管给药外，药物在体内通常都要经过吸收、分布等过程，口服给药中，胃肠道的生理状况较复杂，药物吸收的速度和程度受到诸多因素的影响，特别是药物在吸收之前必须先溶解于胃肠道消化液中，然后才能以被动扩散或主动转运等吸收机制通过消化道粘膜进入血液循环，因此，药物的溶解度和溶出速度通常可以做为药物吸收的基础。难溶性药物由于其溶解性较差，难以吸收，从而造成口服生物利用度低，其应用受到很大的限制。提高难溶药物溶解性的方法有很多，其中纳米技术的应用已经愈加广泛，纳米化后的药物粒度大大减小，比表面积增加，溶解性和生物利用度得到较大程度的提高。然而，非诺贝特制成纳米粉后的粘性一般较大，堆密度小，不易混合均匀，将给其制成制剂带来一定的困难。

CN 03817270.4中公开了纳米微粒具有下述特性：1.获得相同药理学作用所需的药物剂量较小；2.生物利用度高；3.进食给药的药代动力学曲线与禁食给药曲线基本一致；4.溶解速率高；为使纳米微粒非诺贝特剂型与常规非诺贝特剂型（市售品）是生物等效的，纳米微粒中所含非诺贝特的含量应减少。由此可见，纳米微粒非诺贝特剂型明显提高了此药物的生物利用度，同时由于用药量的减少，也减少了药物的毒副作用。

反溶剂法是将药物溶于一种溶解性很好的溶剂中，形成一定浓度的溶液，然后在搅拌的条件下，将该药物溶液快速加入到另一种对药物溶解性很差的溶剂即反溶剂中，降低了原溶剂的溶解能力，从而促使药物从两种溶剂的混合液中结晶析出，可以得到颗粒粒度小，粒子稳定，粒度分布比较均匀的粉体。而传统应用的研磨法很难实现理想的颗粒粒度分布和形貌控制，高压均质法对粒度要求比较苛刻，而且高压对药物晶体结构有一定影响。综上所述，反溶剂法简便易行，设备投资小而且易于放大，适合工业化生产。

CN 03817270.4 中公开的纳米微粒贝特制剂中，在制备非诺贝特纳米粒时，将非诺贝特溶于适宜溶剂，再加入表面稳定剂溶液中，应用适宜非溶剂进行沉淀。该方法中只加入表面稳定剂，在干燥过程中很容易使粒子之间发生碰撞而长大，从而使纳米粒径分布不均匀，一些药物粒子有可能出现粒径过大的现象，影响药物的含量均匀度和溶出速度，影响药物的作用效果。

CN 00810146.9中公开了含有非诺贝特的药物组合物及其制备方法，该方法将含有微粉化的非诺贝特、表面活性剂和纤维素衍生物的粉末进行湿法制粒，然后干燥并校准。此方法中经微粉化的非诺贝特粘性比较大，在湿法制粒过程中会成结块，不易过筛，操作困难，不能连续进行工业化生产，且应用湿法制粒所制得的颗粒较硬，使药物的崩解和溶出不好，影响药物在体内的生物利用度，影响药效。

CN 200480011341.3 中公开的贝特类片剂及其制备方法，该方法通过将非诺贝特和十二烷基硫酸钠先微粉化，然后将共微粉化物在与乳糖，二氧化硅，微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合后，再加入硬脂酸镁混合，然后将混合物在通过干法制粒机制粒。该方法中非诺贝特与多个分子进行混合，使非诺贝特不能达到很好的分散效果，制得的片剂含量均匀度降低，另外，主药与辅料一起混合还导致制粒过程中产生较多的细粉，造成粉末飞扬，主药的损失大，药物的流动性差、可压性不好，从而影响到药物的质量和疗效。

发明内容