[发明专利]核苷类化合物之新型苄基胺基磷酸酯前药的结构与合成

说明书

权利要求

1.一种核苷类化合物的新型苄基胺基磷酸酯前药，其特征是如下分子结构：

其中，胺基磷酸酯官能团含有

一个由适当取代的苄醇参与形成的磷酯键；一个由适当取代的苄氨基或α-氨基酸酯参与形成的磷酰胺键；一个由核苷(包括非环核苷、碳环核苷、和呋喃环核苷等)的5’-羟基参与形成的磷酯键。

2.如权利要求1所述的苄基胺基磷酸酯衍生物，

R₁与R₂各自独立，可以是氢、卤素、羰基、羧基、硝基、酯基、酰氨基、C₁-C₈的烷基、C₁-C₈的烷氧基、C₁-C₈的胺基、C₂-C₈的烯基、C₂-C₈的炔基、C₂-C₈的酰基。

R₃、R₄、R₅为氢、卤素、苯环或C₁-C₄的烷基。

R₆为苯环、R₁与R₂取代的苯环、或者是羧酸酯-COOR₁₂，其中R₁₂为C₁-C₈的烷基。

3.如权利要求1所述的苄基胺基磷酸酯衍生物，X₁可以不存在、或者是CR₃R₄；X₂选自O、CR₃R₄、或C＝CR₃R₄；

X₃可以不存在、或者是亚甲基CH₂。

4.如权利要求1所述的氨基磷酸酯衍生物，T₁、T₂相互独立，可以是H和CHR₇，而R₇为H、OH或F；T₁、T₂也可以互相键合在一起构成如下官能团

这里，R₈、R₉、R₁₀、R₁₁相互独立，可以是氢、卤素、氰基、叠氮、氨基或C₁-C₄的烷基、烯基或炔基。

5.如权利要求1所述的氨基磷酸酯衍生物，Base是嘌呤或者嘧啶类碱基，或者其化学和代谢衍生物。

技术领域

本发明涉及一类核苷类化合物新型的苄基胺基磷酸酯前药(1)，作为核苷单磷酸酯的等价物，它的结构特征及其制备方法。

发明背景

核苷类化合物是核糖核酸，也即生物遗传基因DNA与RNA的结构单体，因而在所有生命体中皆有重要功能，并被广泛用于病毒感染和癌症的治疗。

1960年代以来，许多生物活性的核苷化合物被用于治疗各种病毒感染，如疱疹，艾滋病，乙型和丙型肝炎。大量研究已经证实，核苷产生生物活性的机理都是相同的，核苷类药物要起作用，必须是在活化成其相应的三磷酸核苷后，才能表现出药用活性。具体而言，核苷常首先通过宿主细胞激酶的催化作用与磷酸根相结合而转化成核苷5′-单磷酸酯，进而分步再生成二磷酸核苷和三磷酸核苷，只有三磷酸核苷才是核糖核酸聚合酶的底物，能直接参与核糖核酸双螺旋高分子链的合成。核苷的三磷酸酯最终通过选择性结合病毒的逆转录酶或聚合酶，中断病毒或癌细胞的DNA或RNA分子链的合成与复制，进而达到抗癌或者灭杀病毒的作用。

通常情况下，核苷的5’-单磷酸酯化是速度限制、效率较差的反应。很多核苷由于磷酸化受阻，显示的生物活性很低，甚至根本没有生物活性。故而早期核苷类药物的设计与开发，必须同时满足宿主细胞激酶和病毒聚合酶的结构要求。为了降低核苷化合物对磷酸化激酶的依赖，McGuigan等发明了芳基胺基磷酸酯类前药(2)[J.Med.Chem，(1993)，36，1048-1052；WO2010081082；WO2009142827；WO2008062206；WO2007020193；WO2005070944；WO2005012327；WO2000047591；WO2000018775]。