[发明专利]含取代苯烷基的嘌呤类化合物和制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及具有含取代苯烷基的嘌呤类化合物和制备方法及应用。

背景技术

创伤后应激障碍(post traumatic stress disorder，PTSD)是指个体经历异乎寻常灾难性事件之后出现的一组症状群，表现为对周围环境茫然、恐惧性焦虑、抑郁、绝望等精神症状。鉴于未来自然灾害和人为灾害的特点，人们所承受的应激强度将大幅度提高。应激障碍如抑郁、焦虑是造成患者失眠、持续疲劳、乏力、食欲不振等病理性损害的重要因素之一。严重的则可能有胃溃疡、心肌梗塞等症，并可导致内分泌、免疫功能和行为方面的负面变化，近年越来越受到人们的关注。由于PTSD发病因素多样，机制不详，防护措施主要集中于心理干预和支持，缺乏针对性药物预防和治疗方案。

苯二氮卓类目前仍然是临床上常用治疗焦虑的药物，但是其具有宿醉现象，长期应用可产生耐受性和成瘾性，停药后出现反跳现象和戒断症状。5-羟色胺再摄取抑制药对抑郁和焦虑患者疗效确切，但起效慢，通常需要2-4周的时间。因此，需要寻找一类快速有效，又无明显毒副作用的药物以满足治疗的需要。2009年《Science》一项研究证实转位分子蛋白18可作为抗焦虑新药的靶点，其配体XBD173通过促进内源性神经甾体的合成，快速缓解焦虑、抑郁和惊恐发作，且无明显的镇静作用和戒断症状，因此适合快速有效地控制焦虑和抑郁等应激障碍。目前，瑞士Novartis(诺华)公司已完成二期临床研究。然而XBD173通过血脑屏障的能力有限，易引起外周不良反应。

综述所述，需要寻找和筛选疗效确切、毒副作用低的新型PTSD预防和治疗药物。它必须具有以下特征：(1)脂溶性高，能够透过血脑屏障；(2)是转位分子蛋白18特异性的高亲和力的配体；(3)化学稳定性好。

发明内容

本发明的目的之一，提供含取代苯烷基的嘌呤类化合物，该类化合物相较于XBD173，其脂溶性强、更容易通过血脑屏障，经体内和体外试验发现其口服吸收好，与舍曲林相比具有起效快、作用强的特点。

本发明目的之二，提供含取代苯烷基的嘌呤类化合物的制备方法，该方法具有反应步骤较少、操作简便、收率高、产物分离纯化容易等优点。

本发明目的之三，该类化合物在治疗精神应激障碍疾病中的应用。

本发明提供一种全新的含取代苯烷基的嘌呤类化合物，该化合物具有以下结构：

其中R₁、R₂、R₃选自烷基、烷酰基、羟基或氢，R₁、R₂、R₃可以同时为烷基、烷酰基、羟基或氢，也可以分别为烷基、烷酰基、羟基或氢，n为1至3的正整数。

本发明的含取代苯烷基的嘌呤类化合物的制备方法按如下反应式进行：

其中原料1为盐酸苯甲脒，其具有如下结构：

原料2为2-乙氧基甲烯基丙二酸二乙酯，其具有如下结构：

原料5为氨基乙酸，其具有如下结构：

原料7为N-乙基苄胺，其具有如下结构：

原料11为取代苯烷基氯，其具有如下结构：

中间产物3为3，4-二氢-4-羰基-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯，其具有如下结构式：

中间产物4为4-氯-2-苯基嘧啶-5羧酸乙酯，其具有如下结构式：

中间产物6为N-(5-乙氧甲酰-2-苯基-4嘧啶基)氨基乙酸，其具有如下结构式：

中间产物8为4-(N-苯甲基-N-乙基氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯，其具有如下结构式：

中间产物9为4-(N-苯甲基-N-乙基氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基嘧啶-5-羧酸，其具有如下结构式：

中间产物10为7，8-二氢-8-氧代-2-苯基-N-乙基-N-苯甲基-9H-嘌呤-9-乙酰胺，其具有如下结构式：

含取代苯烷基的嘌呤类化合物12有如下结构式：

其中R₁、R₂、R₃选自烷基、烷酰基、羟基或氢，n为1至3的正整数。

具体合成步骤如下：

(1)中间产物3，4-二氢-4-羰基-2-苯基嘧啶-5-羧酸乙酯的合成