[发明专利]口服羟丝肽纳米粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种羟丝肽制剂，尤其是一种可延长羟丝肽的半衰期、提高羟丝肽的口服生物利用度的口服羟丝肽纳米粒及其制备方法。

背景技术

羟丝肽，化学名为环反式-4左旋-羟脯氨酰丝氨酸，首先是从日本抗肝炎药物Laennec（人胎盘水解物商品名）提取分离出来的具有活性的二肽，其化学结构式如下：

目前由株式会社日本生物制剂公司人工合成羟丝肽并已公开销售。已有实验表明羟丝肽具有良好的抗肝炎活性，不良反应小。但是，羟丝肽水溶性好且分子量小（200道尔顿左右），属于低渗透性的药物，渗透系数约为5.01×10^-6 (cm/sec)，即口服药物的膜渗透性较差，难以通过生物膜屏障。另外由于胃肠道内存在大量肽水解酶和蛋白水解酶，直接口服羟丝肽极易发生首过效应而被肝脏代谢消除。实验结果是大鼠直接口服羟丝肽后，t_1/2只有30~40min，口服吸收不完全，生物利用度约为30%，只能通过频繁给药，才能达到治疗效果，费时费力。

发明内容

本发明是为了解决现有技术所存在的上述技术问题，提供一种可延长羟丝肽的半衰期、提高羟丝肽的口服生物利用度的口服羟丝肽纳米粒及其制备方法。

本发明的技术解决方案是：一种口服羟丝肽纳米粒，其特征在于含有如下质量百分比的组分：羟丝肽5~15%、载体20~45%、聚乙烯醇20~45%及乳化剂5~20%。

所述载体为聚乙交酯丙交酯共聚物或聚乳酸；所述乳化剂为F68或吐温80。

所述聚乙交酯丙交酯共聚物的分子链段中丙交酯与乙交酯的摩尔比为50：50。

一种上述口服羟丝肽纳米粒的制备方法，其特征在于按如下步骤进行：

a．将聚乙烯醇溶解在去离子水中，制备质量体积分数1~2.5%的稳定剂溶液；按质量体积比为10~40mg/ml向稳定剂溶液中加入羟丝肽并溶解，形成内水相；将载体和乳化剂加至乙酸乙酯溶液中并溶解，形成油相，所述油相中载体的浓度为15~75mg/ml、乳化剂的浓度为15~45mg/m；将内水相和油相按体积比为1：2~10混合，100~ 200W超声乳化0.5~2min，得到W/O初乳；

b. 将聚乙烯醇溶解在去离子水中，聚乙烯醇的质量体积分数为0.5~2.5%，即形成外水相；将外水相与步骤a得到的W/O初乳按体积比为2~10：1混合，100~200W超声乳化0.5~2min，得到W/O/W复乳；

c. 将步骤b得到的W/O/W复乳在35~45℃水浴、减压旋转蒸发，得到带蓝色乳光的纳米粒混悬液；

d. 将步骤c得到的纳米粒混悬液浓缩，取浓缩液于-15~-25℃下预冻12h，再于-40~-60℃真空冷冻干燥12~32h，得到纳米粒粉末。

本发明是以羟丝肽为主要药理活性物质，将羟丝肽用载体材料包载形成纳米粒，其包封率约为15~40%，纳米粒粒径约为100~150nm，分布均匀，与现有技术相比，具有以下有益效果：

1．提高了羟丝肽在胃肠道中的稳定性，起到了缓释作用，促进羟丝肽的淋巴循环及胃肠道吸收，从而提高了羟丝肽的相对生物利用度；

2．载体材料为聚乙丙交酯（PLGA）或聚乳酸（PLA），为生物可降解材料，在体内无蓄积，并能控制药物延缓释放；

3. 采用聚乙烯醇（PVA）作为内水相的稳定剂，可提高羟丝肽纳米粒的包封率；

4. 采用PVA作为外水相的稳定剂，可稳定制备过程中形成的乳液以及干燥后的纳米粒子，防止乳液和纳米粒子聚集；

5．采用不溶于水的有机溶剂乙酸乙酯，并在其中加入乳化剂，使W/O初乳容易形成且较稳定，更容易与外水相形成复乳，在减压旋转蒸发的过程中，乙酸乙酯容易蒸出，形成纳米混悬液；

6．本发明的制备方法不影响羟丝肽的稳定性及药理活性，且制备工艺简单、成本低。

附图说明

图1为本发明实施例5的透射电镜图。

图2为本发明实施例5的粒径分布图。

图3为本发明实施例5的大鼠口服纳米粒和药物水溶液后体内药动学曲线图。

具体实施方式

实施例1