[发明专利]表面修饰金属支架及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及冠状动脉支架领域，特别涉及一种表面修饰金属支架及其制备方法。

背景技术

冠心病是冠状动脉心脏病的简称。由于机体内脂质代谢不正常，血液中的脂质沉着在原本光滑的动脉膜上，在动脉内膜上形成类似粥状的、由脂类物质堆积而成的白色斑块，白色斑块追加增多会造成动脉腔狭窄，使血流受阻，导致心脏缺血，产生心绞痛。近年来，冠心病已成为危害人类健康最严重的疾病之一，其发病率和死亡率均呈现逐年上升趋势。因此，对于冠心病的治疗越来越受到人们的关注。

目前冠心病介入治疗的首选方法为冠状动脉支架置入术，其是首先穿刺血管，使导管在血管中前行，到达冠状动脉开口处；然后用特殊的传送系统将支架输送到需要安放的部位；最后放置、撤出导管。相对于其它介入治疗方法，冠状动脉支架置入术具有创伤小、痛苦少、恢复快、可重复和术中风险相对较小等优点。

冠状动脉支架是实施冠状动脉支架术的关键部件，现有的冠状动脉支架主要有两种：第一种是金属裸支架，第二种是药物洗脱支架(DES)。其中，金属裸支架的主要缺陷为施放支架部位后的再狭窄率高。这是由于在支架植入时对血管壁造成的机械损伤容易引发组织炎症，诱导产生急性或亚急性支架内血栓，造成内膜增生，从而导致再狭窄。药物洗脱支架可以显著降低冠状动脉介入治疗后再狭窄的发生率，提高患者的生活质量，在临床上得到较为广泛的应用。但是经临床试验结果表明：与金属裸支架相对，药物洗脱支架虽然可降低再狭窄及靶血管重建，但显著增加晚期支架血栓形成。

为了改善上述支架的性能，对裸金属支架表面进行功能化改性，提高其表面生物相容性，防止血栓在支架表面的形成，已成为推动冠状动脉支架置入术应用发展的重要举措。通常对金属支架表面抗凝血改性最常用的方法是在支架表面固定肝素(Journal of Biomedical Materials Research 2008，86A，648-661)、重组人弹性蛋白原(Biomaterials 2010，31，8332-8340)等生物活性分子。这些方法虽然在一定程度上可以防止血栓在支架表面的形成，但是在后期使用过程中仍会不可避免的产生血栓。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种表面修饰金属支架及其制备方法，由方法制备的表面修饰金属支架具有较好的防血栓功能，并且一旦血栓形成还具有溶解血栓的作用。

有鉴于此，本发明提供一种表面修饰金属支架的制备方法，包括：

a)、将金属支架进行羟基化处理，得到羟基化金属支架；

b)、将所述羟基化金属支架置于3-氨丙基三乙氧基硅烷溶液中，得到氨基化金属支架；

c)、将所述氨基化金属支架置于引发剂溶液，得到表面固定有引发剂的金属支架，所述引发剂为2-溴代异丁酰溴或氯乙酰氯；

d)、在0℃～100℃，惰性气体保护下，催化剂、配体和所述表面固定有引发剂的金属支架存在的条件下，单体发生自由基聚合，得到惰性聚合物修饰金属支架；所述单体为甲基丙烯酸-2-羟基乙酯或甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯；

e)、在惰性气体保护下，将所述惰性聚合物修饰金属支架进行端羟基活化；将活化后的金属支架置于叔丁基氧羰基保护的ε-赖氨酸溶液中进行接枝反应，反应后进行脱除保护处理，得到表面修饰金属支架。

优选的，步骤a的处理时间为1min～20min。

优选的，所述羟基化处理具体为以下方式中的一种或两种：

将金属支架置于双氧水和浓硫酸的混合溶液中进行处理；

将金属支架置于进行氧等离子体处理。

优选的，所述3-氨丙基三乙氧基硅烷溶液的体积百分浓度为0.5％～5％。

优选的，所述引发剂溶液的体积百分浓度为1％～10％。

优选的，步骤c的处理时间为3h～24h。

优选的，所述催化剂为溴化亚铜、氯化亚铜、氯化铜-抗坏血酸体系或溴化铜-抗坏血酸体系。

优选的，所述配体为2，2-联吡啶。

优选的，所述脱除保护处理具体为：将接枝反应后的金属支架置于三氟乙酸溶液中进行脱保护反应，所述三氟乙酸溶液的体积百分浓度为25％～30％，所述脱保护反应的温度为15℃～25℃。

相应的，本发明还提供一种表面修饰金属支架，所述金属支架表面覆有ε-赖氨酸接枝惰性聚合物层；所述亲水性惰性聚合物为聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯或聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯。