[发明专利]一种紫杉醇醇质体凝胶剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种紫杉醇的经皮给药制剂及其制备方法，具体来说涉及一种紫杉醇醇质体凝胶剂及其制备方法。

背景技术

紫杉醇(Paclitaxel)是从红豆杉科红豆杉属植物中提取、分离得到的一种复杂的次生代谢产物，是一种四环二萜类化合物。早在1971年，由美国科学家M.E.Wani和M.C.wal从短叶红豆杉的树皮中提取、分离得到，并证实了其抗癌活性。1992年，紫杉醇注射液首次由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于卵巢癌的治疗，随后在加拿大获批上市。目前，其已在世界上50多个国家获批上市，临床上广泛用于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等的治疗，也有研究表明其在银屑病、类风湿性关节炎以及皮肤癌的治疗方面同样具有明显效果。

紫杉醇的抗肿瘤作用机制独特且十分复杂，目前普遍认同的作用机制有以下几种：1)微管解聚稳定机制，紫杉醇可通过结合到游离微管蛋白而诱导和促使微管蛋白装配成稳定微管，同时抑制已形成微管的解聚，使微管束不能与微管组织中心互相连接，阻断细胞周期，导致有丝分裂异常或中断，从而破坏细胞有丝分裂和分裂期间功能所必需的微管系统动态再生，使肿瘤细胞复制受到阻断而死亡；2)免疫机制，紫杉醇与细菌性脂多糖(LPs)有相似作用，能激活巨噬细胞，杀伤或抑制肿瘤细胞；3)诱导细胞凋亡机制，紫杉醇可作用于细胞凋亡受体途径的Fas/Fasl通路，或激活半胱氮酸天冬氮酸蛋白酶家族，诱导细胞凋亡；4)抑制肿瘤细胞迁移机制。

目前，临床上紫杉醇的给药途径主要为注射给药，常用剂型为注射液，随着药物制剂技术的发展，不断有新的剂型批准上市应用于临床，如注射用紫杉醇脂质体等。检索药品审评中心(CDE)已受理的剂型，其新剂型主要有注射用紫杉醇聚合物胶束、紫杉醇前体脂质体注射液、紫杉醇微乳注射液、注射用紫杉醇白蛋白微粒、注射用紫杉醇纳米粒、紫杉醇脂质微球注射液、注射用紫杉醇磷脂复合物、注射用紫杉醇混悬液等。由此可见，已上市和受理的紫杉醇药物主要采用注射方式给药，尽管不断有新的剂型出现，但均未改变其给药途径，这与紫杉醇的理化性质及生物学特性有关，紫杉醇为水不溶性药物，体内生物利用度较低，而注射给药生物利用度相对较高。但，紫杉醇自身为细胞毒性药物，注射给药毒副作用大，临床顺应性差。

例如，在现有技术中，公开号为CN 101190214A的专利公开了一种紫杉醇注射液，该注射液不含聚氧乙烯蓖麻油的混合溶液，降低了由此引起的毒副作用与过敏反应。但，紫杉醇本身为细胞毒性药物，采用注射液给药不可避免带来全身的毒副作用，且安全、可控以及临床顺应性性较差。

在现有技术中，公开号为CN 101015525A的专利制备了三种新型紫杉醇脂质体(长循环脂质体、热敏脂质体、热敏长循环脂质体)，均采用注射方式给药。这三种新型脂质体，解决了紫杉醇水不溶性的缺点，同时降低了药物的毒副作用与使用增溶剂引起的过敏反应。专利中将脂质体冻干保存，一定程度上提高了脂质体稳定性，但是采用冻干工艺，会对脂质体产生不可逆的破坏，冻干过程中也会造成药物的渗漏，同时，在应用过程中需要医务人员对其进行水化，水化质量不仅影响脂质体的粒径及粒径分布，也会对其体内过程造成一定的差异性，质量控制难以解决。

另外，由于紫杉醇水溶性差，目前，临床上常用的注射液通常使用聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇作为混合溶媒，从而所述溶媒也会引发一定的毒副作用、过敏反应。因此，如何采用新的制剂技术与更为安全的给药途径，提高其生物利用度，降低毒副反应，成为目前亟待解决的问题。

经皮给药(Transdermal Delivery System，TDS)系统或透皮给药系统(Transdermal Therapeutic System，TTS)是指通过皮肤表面给药，以达到局部或全身治疗作用的一种给药途径。采用经皮方式给药，药物可免受胃肠道环境的影响，避免肝脏的首过效应，给药速度可控且血药浓度平稳，生物利用度高，毒副作用低，临床顺应性好，同时用药部位在体表，可以随时终止给药。由于其独特的优点，国内外研究广泛。但，在经皮给药系统中，致密的角质层结构是药物透过皮肤的最大屏障，使许多大分子药物和溶解性较差难以透过皮肤达到局部或全身治疗疾病的目的。紫杉醇分子量为853.92，且在水中溶解度极差，在经皮给药系统中，现有技术通常认为分子量大于600，在水中或矿物油中溶解度较差的药物较难透过皮肤屏障经皮给药。此外，传统外用制剂，通常具有一定的皮肤刺激性，且存在经皮渗透效果差的不足；同时，紫杉醇本身对皮肤也存在较大的刺激作用，直接接触皮肤会对其造成一定的损伤。