[发明专利]一种利伐沙班中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体的制备新工艺，具体为抗凝血药利伐沙班合成过程中所涉及的重要中间体(S)-2-((2-羰基-3-(4-(3-羰基-吗啉)苯基)-5-噁唑啉基)甲基取代物的合成新工艺。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1，3-噁唑啉烷-5-基}甲基)-2-噻吩氨甲酰，其结构式如式(V)所示

利伐沙班由拜耳公司(Bayer)开发的具有口服活性的凝血因子Xa抑制剂，用于治疗血栓。利伐沙班是一种高度选择性的Xa因子直接抑制剂，通过抑制凝血因子Xa从而阻断凝血级联系统的内在和外在的通路，从而抑制凝血酶血栓的形成。

(S)-2-((2-羰基-3-(4-(3-羰基-吗啉)苯基)-5-噁唑啉基)甲基取代物其结构式如式(I)所示，是利伐沙班合成过程中的重要中间体，其经过脱保护剂，再和5-氯噻吩-2-甲酰氯反应即可制得利伐沙班。

目前利伐沙班的合成主要有以下几种方法：

1、WO0147919报道了如下合成路线：

该路线第一步反应的操作复杂，需将(S)-2-(环氧乙烷-2-亚甲基)异吲哚-1，3-二酮分批加入反应体系中，同时也需不断的从反应体系中过滤出反应产物；容易产生二取代产物而影响产物的纯度。

2、US20110034465报道了如下合成路线：

该路线的第一步反应收率不高，容易引起二取代物，同时构型容易翻转，异构体难以分离，并会带入到后续反应中去，直至终产品利伐沙班，影响产品质量。

3、US7816355报道了如下合成路线：

该路线合成路线较短，但合成过程中需用到氯甲酸甲酯和NaH等危险试剂，环合反应的收率偏低，不适合工业生产。

4、WO2005068456，DE10300111报道了如下合成路线：

该路线第一步反应的原料3-氨基丙-1，2-二醇较为昂贵，同时在环合过程中需用到剧毒的光气，不利于工业生产。

5、WO2011098501报道了如下两种合成路线：

该路线采用异氰酸酯和5-氯-N-(环氧乙烷-2-亚甲基)噻吩-2-甲酰胺直接环合得到利伐沙班，但是5-氯-N-(环氧乙烷-2-亚甲基)噻吩-2-甲酰胺价格昂贵，同时和异氰酸酯的反应收率只有55％偏低；而第二条路线中经三光气环合的收率也极其低下，只有21.1％。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于为了克服现有的利伐沙班的制备工艺中条件苛刻、收率较低、副产物分离困难、成本较高、工艺繁琐以及不利于工业化生产等缺陷，而提供了一种利伐沙班中间体的制备方法。本发明的制备方法条件温和、工艺简单、成本低、收率高、产物易于纯化并且适用于工业化生产。

本发明提供了一种利伐沙班中间体I的制备方法，其包括下列步骤：非质子性溶剂中，在路易斯酸的作用下，将4-(4-苯异氰酸酯)吗啉-3-酮(II)与(S)-环氧化合物(III)进行环合反应，反应温度为20℃-160℃，即可；

其中，R为氨基保护基取代的氨基。

所述的非质子性溶剂包括酯类、酮类、C₆～C₁₀烷烃类、卤代烃类、醚类、取代苯类、二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基酰胺类、腈类和亚砜类中的一种或多种，优选乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异戊酯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯、四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、C_6-8的直链或支链烷烃、丙酮、1，4-二氧六环和乙腈中的一种或多种，最优选乙酸乙酯、乙酸异戊酯、乙酸丁酯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种或多种。所述的非质子性溶剂的用量优选10～30mL/g式II化合物，更优选15～25mL/g式II化合物，最优选18～20mL/g式II化合物。

所述的路易斯酸优选溴化锂、溴化镁、氯化锂、氯化镁、碘化镁、碘化锂、氯化锂、氯化锌、四正丁基溴化铵和四正丁基氯化铵中的一种或多种，更优选溴化锂、溴化镁、正丁基溴化铵和碘化镁中的一种或多种。所述的路易斯酸与式II化合物的摩尔比优选0.02～0.18，更优选0.07～0.13，最优选0.09～0.11。

所述的氨基保护基为本领域常规的氨基保护基。所述的氨基保护基取代的氨基优选自如下任一基团：