[发明专利]5-羧酸氯沙坦的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种抗高血压药氯沙坦的衍生物——5-羧酸氯沙坦的制备方法。

背景技术：

5-羧酸洛沙坦英文名称：5-carboxylic acid metabolite，CAS#：124750-92-1；分子量：436.89，分子式：C₂₂H₂₁ClN₆O₂；化学名称为：化学名为2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)1，1’-联苯基-甲基]咪唑-5-羧酸；简称EXP-3174。5-羧酸洛沙坦作为高血压药物洛沙坦的人体内活性代谢产物，其活性是洛沙坦的10-40倍，洛沙坦的半衰期为1小时，而EXP-3174的半衰期长达6-9小时。

在美国杜邦公司在专利EP0253310中公开了一系列的咪唑衍生物，其中代号为DUP753的化合物表现出很好的降血压活性，并于1995年正式获得美国食品及药物管理局(FDA)的批准，成为了第一个非肽类的AngII受体拮抗剂，即氯沙坦钾。美国专利US5138069中公开了5-羧酸洛沙坦，美国专利US5153197对5-羧酸洛沙坦的降压活性进行了描述，在配合利尿剂的使用后，对高血压患者有很好的治疗效果。

基于优良的降压效果，5-羧酸氯沙坦成为了国内外许多知名药企的研发对象，国外有很多关于5-羧酸氯沙坦制备方法的文献报道，其中专利WO2007095789以氯沙坦钾为起始原料原料，经高锰酸钾氧化后得到化合物5-羧酸氯沙坦；专利CN200610096726将氯沙坦加入极性溶剂如DMF，吡啶，THF中，在5-80℃的条件下，加入高锰酸的有机或无机盐反应后生成5-羧酸氯沙坦；专利文献W02008076246同样是用氯沙坦钾作为起始原料，以高锰酸钠作为氧化试剂，并以氯钌水合物为催化剂，0℃搅拌反应过夜，再加入草甘膦、磷酸，经简单纯化后得到5-羧酸氯沙坦粗产品；文献Tetrahedron Letter 44(2003)1149-1152以氯沙坦钾为起始原料，经由与活性二氧化锰在水中的微波辐照下反应，经色谱分离得到5-羧酸氯沙坦。

以上合成路线都有必须先生成氯沙坦后才能氧化制备氯沙坦的局限性，且都是通过过柱纯化，不利于工业生产。

发明内容：

本发明的目的在于克服现有技术的不足，在现有技术的基础上，对5-羧酸氯沙坦的制备和纯化提出新的技术方案，该方案可应用于以2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’-2(1-H-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑式(3)为起始原料制备地氟醚。本发明在现有的技术基础上进一步提高了收率，降低成本，提高产品纯度，增加可操作性，适合工业化生产。本发明合成路线下图所示：

起始原料2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’-2(1-H-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑式(3)的制备可参考专利US5206374及相关现有技术。

本发明的详细技术方案如下：

1.脱三苯甲基保护，向装有回流冷凝管与滴液漏斗的三口烧瓶中加入式(3)化合物，适量的异丙醇，机械搅拌，加热升温至50℃，0.5h滴加3.4N盐酸，盐酸与原料的摩尔比为1∶1到3∶1，优选2.4∶1；保持温度为40到60℃，优选为50℃，搅拌反应，TLC(PE∶EA＝2∶1)跟踪反应进程，5h后显示原料基本反应完毕。停止加热及搅拌，冷却静置过夜。瓶底有无色透明颗粒沉淀，过滤，将滤液倒入大量水中，搅拌，析出白色固体，过滤烘干后得白色固体粉末，得式(2)2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1-{[2’-2(1-H-四唑-5-基)-联苯-4]-甲基}咪唑粗产品，HPLC纯度为82.4％，收率86％。经乙醇重结晶精制后纯度为97％，总收率为收率53％。熔点153～155℃。